Agenerase
amprenavir
Agenerase 50 mg pehmeät kapselit
Agenerase-kapselit sisältävät 50 mg amprenaviiria. Apuaineet:
d-sorbitoli (E420)
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.
Pehmeä kapseli
Pitkänomainen ja läpinäkymätön, väriltään luonnon- tai kermanvalkoinen. Kapselissa on painatus GX CC1.
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Agenerase, yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa on indikoitu HIV-1-infektion hoitoon aikuisilla ja yli 4-vuotiailla lapsilla, jotka ovat aikaisemmin saaneet proteaasi-inhibiittorilääkitystä. Agenerase-kapselit tulee yleensä ottaa pienen ritonaviiriannoksen kanssa, joka toimii amprenaviirin farmakokineettisenä tehosteena (ks. kohdat 4.2 ja 4.5).Amprenaviirin valinnan tulee perustua potilaan virusresistenssitestauksen tuloksiin sekä hänen aikaisemmin saamaansa antiretroviruslääkitykseen (ks. kohta 5.1). Ritonaviirilla tehostetun Agenerasen hyötyä ei ole osoitettu potilailla, jotka eivät ole saaneet proteaasi- inhibiittorihoitoa (ks. kohta 5.1).
Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.
Potilaille on korostettava, että on tärkeää ottaa kaikki hoitoyhdistelmään kuuluvat lääkkeet ohjeen mukaan. Agenerase annostellaan suun kautta ja se voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.
Agenerasea on saatavana myös oraaliliuoksena käytettäväksi lapsilla ja aikuisilla, jotka eivät pysty nielemään kapseleita. Amprenaviirin hyötyosuus oraaliliuoksesta on 14 % huonompi kuin kapseleista; sen vuoksi Agenerase kapseleita ja Agenerase oraaliliuosta ei voi vaihtaa toisiinsa milligramma per milligramma perusteisesti (ks. kohta 5.2).
Aikuiset ja nuoret (12 vuodesta alkaen) (paino yli 50 kg): Suositeltu Agenerase-kapseliannos on 600 mg kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiriä kahdesti vuorokaudessa yhdessä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa.
Jos Agenerase kapseleita käytetään aikuisilla ilman ritonaviirin tehostavaa vaikutusta, on käytettävä korkeampia Agenerase-annoksia (1200 mg kahdesti vuorokaudessa).
Lapset (4 - 12-vuotiaat) ja potilaat, jotka painavat alle 50 kg: Suositeltu Agenerase-kapseliannos on 20 mg/kg kahdesti vuorokaudessa yhdessä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa, kuitenkin korkeintaan 2400 mg vuorokaudessa (ks. kohta 5.1).
Agenerasen farmakokinetiikkaa, tehoa ja turvallisuutta pienten ritonaviiri- tai muiden proteaasi- inhibiittoriannosten kanssa ei ole tutkittu lapsilla. Sen vuoksi tällaisia hoitoyhdistelmiä on vältettävä lapsilla.
Alle 4-vuotiaat lapset: Agenerasen käyttöä alle 4-vuotiaille lapsille ei suositella, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta ovat riittämättömät (ks. kohta 5.2).
Vanhukset: amprenaviirin farmakokinetiikkaa, tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu yli 65-vuotiailla potilailla. (ks. kohta 5.2)
Munuaisten toiminnan häiriöt: annosta ei katsota tarpeelliseksi muuttaa potilailla, joilla on munuaisten toimintahäiriö (ks. kohta 5.2).
Maksan toiminnan häiriöt: Amprenaviirin pääasiallinen metaboloitumisreitti on maksa. Agenerase- kapseleita on käytettävä varoen potilailla, joilla on maksan toiminnan häiriöitä. Kliinistä tehoa ja turvallisuutta ei ole määritetty tässä potilasryhmässä. Potilaista, joilla on maksan toimintahäiriö, on farmakokineettistä tietoa Agenerase-kapseleiden käytöstä ilman ritonaviirin tehostevaikutusta. Farmakokineettisen tiedon perusteella Agenerase-kapseliannos on pienennettävä tasolle 450 mg kahdesti vuorokaudessa aikuispotilaille, joiden maksan toiminta on heikentynyt kohtalaisesti ja tasolle 300 mg kahdesti vuorokaudessa aikuispotilaille, joiden maksan toiminta on voimakkaasti heikentynyt. Annossuosituksia ei voida antaa lapsille, joiden maksan toiminta on heikentynyt (ks. kohta 5.2).
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Amprenaviirin käyttöä yhdessä ritonaviirin kanssa ei ole tutkittu potilailla, joilla on maksan toimintahäiriö. Tästä yhdistelmästä ei voida antaa annossuosituksia. On noudatettava varovaisuutta, jos näitä lääkkeitä annetaan samanaikaisesti potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan toimintahäiriö. Samanaikainen käyttö potilaille, joilla on vakava maksan toimintahäiriö, on kontraindisoitua (ks. kohta 4.3).
Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille.
Agenerasea ei saa antaa samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, joiden terapeuttinen ikkuna on kapea ja jotka ovat sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) substraatteja. Lääkkeiden samanaikainen ottaminen voi johtaa niiden metabolian kompetitiiviseen estymiseen ja mahdollistaa vakavia ja/tai hengenvaarallisia haittavaikutuksia, kuten rytmihäiriöitä (esim. amiodaroni, bepridiili, kinidiini, terfenadiini, astemitsoli, sisapridi, pimotsidi), hengityksen lamaantumista ja/tai sedaation pidentymistä (esim. suun kautta annettava triatsolaami ja midatsolaami (parenteraalisen midatsolaamin käyttöön liittyvä varoitus, ks. kohta 4.5)) tai perifeeristä vasospasmia tai iskemiaa ja muiden kudosten iskemiaa, mukaan lukien serebraalinen ja myokardiaalinen iskemia (esim. ergotjohdannaiset).
Agenerasen antaminen yhdessä ritonaviirin kanssa potilaille, joilla on vakava maksan toimintahäiriö, on kontraindisoitua.
Rifampisiin käyttö yhdessä Agenerasen ja pienen ritonaviiriannoksen kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.5).
Agenerasea yhdessä ritonaviirin kanssa ei pidä käyttää yhdessä sellaisten valmisteiden kanssa, joiden terapeuttinen ikkuna on kapea ja jotka ovat voimakkaasti riippuvaisia CYP2D6-metaboliasta, esim. flekainidi ja propafenoni (ks. kohta 4.5).
Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä rohdosvalmisteita ei saa käyttää amprenaviirihoidon aikana, koska amprenaviirin pitoisuudet plasmassa voivat laskea ja kliininen teho voi heikentyä (ks. kohta 4.5).
Potilaille on syytä kertoa, että Agenerase tai mikään muukaan nykyinen antiretroviraalinen lääkitys ei paranna HIV-infektiota ja että he voivat edelleen saada opportunistisia infektioita ja muita HIV:n komplikaatioita. Nykyisen antiretrovirushoidon, Agenerase mukaan luettuna, ei ole osoitettu estävän HI- viruksen tartuntaa seksuaalisen kanssakäymisen tai veren välityksellä. Asianmukaisista varotoimista tulisi huolehtia jatkuvasti.
Olemassa olevan farmakodynaamisen tiedon perusteella amprenaviiria on käytettävä yhdessä vähintään kahden muun antiretroviruslääkkeen kanssa. Kun amprenaviiria annetaan monoterapiana, kehittyy nopeasti resistenttejä viruksia (ks. kohta 5.1). Agenerase-kapselit tulee tavallisesti antaa yhdessä pienen ritonaviiriannoksen kanssa ja yhdessä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa (ks. kohta 4.2).
Potilailla, joilla on entuudestaan maksan toimintahäiriö, mukaan lukien krooninen aktiivinen hepatiitti, on enemmän poikkeamia maksan toiminnassa antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aikana ja heitä tulee seurata normaalin hoitokäytännön mukaisesti. Jos tällaisilla potilailla havaitaan maksan häiriöiden pahenemista, on harkittava hoidon keskeyttämistä tai lopettamista.
Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Agenerasen ja ritonaviirin yhdistelmän ja flutikasonin tai muiden CYP3A4:n metaboloimien glukokortikoidien samanaikaista käyttöä ei suositella, ellei hoidosta mahdollisesti koituva hyöty ole suurempi kuin systeemisten kortikosteroidivaikutusten (mukaan lukien Cushingin oireyhtymä ja lisämunuaiskuoren vajaatoiminta) vaara (ks. kohta 4.5).
HMG-CoA reduktaasin estäjien lovastatiinin ja simvastatiinin metabolia on voimakkaasti riippuvaista CYP3A4-entsyymistä. Siten Agenerasen käyttöä samanaikaisesti simvastatiinin tai lovastatiinin kanssa ei suositella, koska se lisäisi myopatian (myös rabdomyolyysin) vaaraa. Varovaisuutta on noudatettava myös, jos Agenerasea käytetään samanaikaisesti atorvastatiinin kanssa, joka vähäisemmässä määrin metaboloituu CYP3A4:n välityksellä. Tällaisessa tilanteessa on harkittava atorvastatiinin annoksen pienentämistä. Jos HMG-CoA-reduktaasinestäjähoito on indisoitua, suositellaan, että käytetään joko pravastatiinia tai fluvastatiinia (ks. kohta 4.5).
Joillekin lääkeaineille, joilla saattaa olla vakavia tai hengenvaarallisia haittavaikutuksia, kuten karbamatsepiini, fenobarbitoli, fenytoiini, trisykliset antidepressiivit, kinidiini ja varfariini (tarkkailtava INR:ää) on olemassa pitoisuudenmääritysmenetelmiä, joiden avulla yhteiskäyttöön mahdollisesti liittyvät ongelmat pitäisi voida minimoida.
Agenerasea ei suositella käytettäväksi yhdessä halofantriinin tai lidokaiinin (systeemisen) kanssa (ks. kohta 4.5).
Kouristuksia ehkäiseviä lääkkeitä (karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini) tulee käyttää varoen. Agenerasen teho voi laskea, koska näitä lääkkeitä saavilla amprenaviiripitoisuudet plasmassa ovat alempia (ks. kohta 4.5).
Suositellaan, että immunosupressiivisten lääkkeiden (siklosporiini, takrolimuusi, rapamysiini) pitoisuuksia seurataan, kun niitä annetaan samanaikaisesti Agenerasen kanssa (ks. kohta 4.5).
On noudatettava varovaisuutta, kun Agenerasea annetaan samanaikaisesti PDE5-inhibiittorien kanssa (esim. sildenafiili ja vardenafiili) (ks. kohta 4.5).
On noudatettava varovaisuutta, kun Agenerasea annetaan samanaikaisesti delaviridiinin kanssa (ks. kohta 4.5).
Rifabutiiniannosta suositellaan pienennettäväksi vähintään 50 %, kun sitä käytetään yhdessä Agenerasen kanssa. Kun lisäksi annetaan ritonaviiria, annosta voi olla tarpeen pienentää vielä enemmän (ks. kohta 4.5).
Koska amprenaviirilla voi olla metabolisia interaktioita hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden kanssa, niiden teho voi muuttua. Puutteellisten tietojen vuoksi yhteisvaikutusten luonnetta ei voida ennakoida. Sen vuoksi suositellaan, että hedelmällisessä iässä olevat naiset käyttävät muita luotettavia ehkäisymenetelmiä (ks. kohta 4.5).
Amprenaviirin antaminen samanaikaisesti metadonin kanssa saa aikaan metadonipitoisuuksien laskemisen. Sen vuoksi, jos metadonia ja amprenaviiria annetaan samanaikaisesti, potilaita on tarkkailtava opiaattivieroitusoireiden havaitsemiseksi, erityisesti, jos potilas saa myös pieniä annoksia ritonaviiria. Toistaiseksi ei voida antaa suosituksia siitä miten amprenaviiriannosta on muutettava silloin, kun sitä käytetään yhdessä metadonin kanssa.
Koska Agenerase-kapselit sisältävät E-vitamiinia (36 IU / 50 mg:n kapseli), suositellaan, että potilaat eivät ota E-vitamiinivalmisteita.
Agenerase-kapselit sisältävät myös sorbitolia (E420). Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, ei pidä käyttää tätä lääkettä.
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Agenerase oraaliliuoksen sisältämän suuren propyleeniglykolimäärän aiheuttaman mahdollisen toksisuusvaaran vuoksi tätä valmistemuotoa ei pidä käyttää alle 4-vuotiailla lapsilla ja sitä on käytettävä varoen tietyillä muilla potilasryhmillä. Ks. Agenerase tarkemmin oraaliliuoksen valmisteyhteenveto.
Ihottuma/ihoreaktiot
Useimmat potilaat, jotka saavat lievää tai kohtalaista ihottumaa, voivat jatkaa Agenerase-hoitoa. Sopivat antihistamiinit (esim. setiritsiini dihydrokloridi) voivat vähentää kutinaa ja nopeuttaa ihottuman paranemista. Agenerasen ottaminen on lopetettava pysyvästi, jos ihottumaan liittyy systeemisiä tai allergisia oireita tai limakalvo-oireita (ks. kohta 4.8).
Hyperglykemia
Antiretroviraalista proteaasi-inhibiittorihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu uusia tapauksia diabetes mellitusta, hyperglykemiaa tai jo olemassa olevan diabetes mellituksen pahenemista. Joillakin potilailla hyperglykemia oli vakavaa ja joissakin tapauksissa siihen liittyi myös ketoasidoosi. Monilla potilaista oli arviointia vaikeuttavia sairauksia, joiden hoitoon käytettiin lääkeaineita, jotka saattavat aiheuttaa diabetes mellituksen tai hyperglykemian kehittymistä. Veren glukoosiarvot on syytä mitata ennen Agenerase-hoidon aloittamista sekä säännöllisin välein hoidon aikana.
Lipodystrofia
Eri antiretroviruslääkkeitä samanaikaisesti saaneilla HIV-potilailla on esiintynyt kehon rasvakudosten uudelleenjakautumista (lipodystrofiaa). Toistaiseksi ei tiedetä, mitä pitkäaikaisvaikutuksia tällä on. Ilmiön syntymekanismia ei tunneta täysin. On arveltu, että viskeraalinen lipomatoosi liittyy proteaasi- inhibiittoreihin sekä vastaavasti lipoatrofia nukleosidianalogikäänteiskopioijaentsyyminestäjiin. Suurempi lipodystrofian riski on liittynyt toisaalta tiettyihin potilaan ominaisuuksiin, esim. korkeampaan ikään ja toisaalta lääkitykseen liittyviin asioihin, kuten antiretrovirushoidon pitkään kestoon sekä siihen liittyviin
metabolisiin häiriöihin. Potilaan kliiniseen tutkimukseen tulee kuulua rasvakudoksen uudelleenjakautumiseen viittaavien merkkien arviointi.
Lipidiarvojen nousut
Amprenaviirihoito on nostanut triglyseridi- ja kolesteroliarvoja. Triglyseridi- ja kolesteroliarvot on syytä mitata ennen Agenerase-hoidon aloittamista sekä säännöllisin välein hoidon aikana (ks. kohta 4.8). Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä tulee hoitaa tavallisen kliinisen käytännön mukaisesti.
Hemofiliapotilaat
Tyypin A ja B hemofiliapotilailla on raportoitu lisääntynyttä verenvuotoa, myös spontaaneja mustelmia ja verenkertymiä nivelissä, kun he ovat saaneet proteaasi-inhibiittorihoitoa. Joillekin potilaille on annettu ylimääräistä faktori VIII:aa. Yli puolella raportoiduista tapauksista proteaasi-inhibiittorihoitoa jatkettiin tai se aloitettiin uudestaan, jos se oli keskeytetty. Syy-yhteyden oletetaan olevan olemassa, vaikka vaikutusmekanismia ei ole selvitetty. Hemofiliapotilaille on sen vuoksi syytä kertoa lisääntyneestä verenvuotomahdollisuudesta.
Immuunireaktivaatio -oireyhtymä
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloitus voi vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla laukaista tulehdusreaktion. Opportunististen patogeenien aiheuttama latentti infektio voi muuttua oireiseksi aiheuttaen vakavia kliinisiä oireita tai oireiden lisääntymistä. Tällaisia oireita on havaittu erityisesti yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä tulehduksista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis cariniin aiheuttama keuhkokuume. Kaikkia tulehdusoireita tulee seurata ja tarvittaessa aloittaa niiden hoito.
Osteonekroosi: osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin syitä tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja -kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.
Yhteisvaikutuksia on tutkittu siten, että amprenaviiri on ainoa proteaasi-inhibiittori. Kun amprenaviiria ja ritonaviiria annetaan samanaikaisesti, ritonaviirin metabolinen yhteisvaikutusprofiili voi olla vallitseva, koska ritonaviiri on potentimpi CYP3A4:n estäjä. Ritonaviiri estää myös CYP2D6:tta ja indusoi CYP3A4:ää, CYP1A2:ta, CYP2C9:ää ja glukuronosyylitransferaasia. Sen vuoksi on tutustuttava ritonaviirin koko valmisteyhteenvetoon ennen kuin aloitetaan Agenerasen ja ritonaviirin yhteiskäyttö.
Amprenaviiri ja ritonaviiri metaboloituvat ensisijaisesti maksassa CYP3A4:n vaikutuksesta. Sen vuoksi lääkkeet, jotka myös metaboloituvat tätä kautta tai jotka muuttavat CYP3A4:n aktiivisuutta, voivat muuttaa amprenaviirin farmakokinetiikkaa. Samoin amprenaviiri ja ritonaviiri saattavat muuttaa muiden sellaisten lääkkeiden farmakokinetiikkaa, jotka metaboloituvat tätä kautta.
CYP3A4 substraatit, joilla on kapea terapeuttinen indeksi
Agenerasea ei saa antaa samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna ja joissa on vaikuttavia aineita, jotka ovat sytokromi P450 3A4 (CYP3A4):n substraatteja. Yhteiskäyttö voi johtaa näiden aineiden metabolian kompetitiiviseen estymiseen, ja siten nostaa niiden pitoisuuksia plasmassa ja johtaa vakaviin ja/tai hengenvaarallisiin haittavaikutuksiin kuten sydämen rytmihäiriöihin (esim. amiodaroni, astemitsoli, bepridiili, sisapridi, pimotsidi, kinidiini, terfenadiini) tai perifeeriseen vasospasmiin tai iskemiaan (esim. ergotamiini, dihydroergotamiini).
CYP2D2 substraatit, joilla on kapea terapeuttinen indeksi
Agenerasea yhdessä ritonaviirin kanssa ei saa antaa samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, joissa on vaikuttavia aineita, joiden metabolia riippuu suuresti CYP2D6:sta ja joiden korkeisiin pitoisuuksiin plasmassa liittyy vakavia ja/tai hengenvaarallisia haittavaikutuksia. Tällaisia vaikuttavia aineita ovat flekainidi ja propafenoni.
Rifampisiini
Rifampisiini on voimakas CYP3A4:n indusoija ja sen on osoitettu pienentävän amprenaviirin AUC:tä 82 %:lla. Tämä voi johtaa hoidon virologiseen epäonnistumiseen ja resistenssin kehittymiseen. Kun
altistuksen pienenemistä yritettiin kompensoida lisäämällä muiden ritonaviirin kanssa käytettyjen proteaasi- inhibiittoreiden annoksia, maksareaktiot olivat yleisiä. Rifampisiin käyttö yhdessä Agenerasen ja pienen ritonaviiriannoksen kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).
Mäkikuisma (Hypericum perforatum)
Amprenaviirin pitoisuudet seerumissa voivat laskea, jos samanaikaisesti käytetään mäkikuismarohdosvalmistetta (Hypericum perforatum). Tämä johtuu siitä, että mäkikuisma indusoi lääkettä metaboloivia entsyymejä. Tämän vuoksi mäkikuismaa sisältäviä rohdosvalmisteita ei pidä käyttää yhdessä Agenerasen kanssa. Jos potilas käyttää jo mäkikuismaa, on tarkistettava amprenaviiri- ja jos mahdollista viruspitoisuudet ja lopetettava mäkikuisman käyttö. Amprenaviiripitoisuudet voivat nousta, kun mäkikuisma lopetetaan. Amprenaviiriannosta voi olla tarpeen tarkistaa. Indusoivat vaikutukset voivat säilyä 2 viikkoa mäkikuismahoidon lopettamisen jälkeen.
Muut yhdistelmät
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
On huomioitava, että alla olevat tiedot yhteisvaikutuksista on saatu aikuispotilaista.
Antiretroviraaliset lääkeaineet
Indinaviiri: Kun indinaviiria annettiin samanaikaisesti amprenaviirin kanssa, sen AUC pieneni 38 %, Cmin laski 27 % ja Cmax 22 %. Näiden muutosten kliinistä merkitystä ei tiedetä. Amprenaviirin AUC puolestaan kasvoi 33 %, Cmin nousi 25 % ja Cmax 18 %.Kummankaan lääkkeen annosta ei tarvitse muuttaa, kun indinaviiria annetaan samanaikaisesti amprenaviirin kanssa.
Sakvinaviiri: Kun sakvinaviiria annettiin samanaikaisesti amprenaviirin kanssa, sen AUC pieneni
19 %, Cmin laski 48 % ja Cmax nousi 21 %. Näiden muutosten kliinistä merkitystä ei tiedetä. Amprenaviirin AUC pieneni 32 %, Cmin laski 14% ja Cmax 37 %. Kummankaan lääkkeen annosta ei tarvitse muuttaa, kun sakvinaviiria annetaan samanaikaisesti amprenaviirin kanssa.
Nelfinaviiri: Kun nelfinaviiria annettiin samanaikaisesti amprenaviirin kanssa sen AUC kasvoi 15 %, Cmin nousi 14 % ja Cmax 12 %. Amprenaviirin Cmax laski 14 %, kun taas AUC kasvoi 9 % ja Cmin nousi 189 %. Kummankaan lääkkeen annosta ei tarvitse muuttaa, kun nelfinaviiria annetaan samanaikaisesti amprenaviirin kanssa (ks. alla myös efavirentsi).
Ritonaviiri: amprenaviirin AUC kasvoi 64 %, Cmin nousi 508 % ja Cmax laski 30 %, kun ritonaviiria (100 mg kahdesti vuorokaudessa) annettiin samanaikaisesti ampernaviirikapseleiden (600 mg kahdesti vuorokaudessa) kanssa verrattuna arvoihin, jotka saavutettiin amprenaviirikapseliannostuksella 1200 mg kahdesti vuorokaudessa. Kliinisissä tutkimuksissa on käytetty annoksia 600 mg amprenaviiria kahdesti vuorokaudessa + 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa; tutkimukset ovat vahvistaneet tämän yhdistelmän turvallisuuden ja tehokkuuden.
Lopinaviiri/ritonaviiri (Kaletra): avoimessa, ei-paastonneilla henkilöillä suoritetussa farmakokinetiikkatutkimuksessa lopinaviirin AUC pieneni 38 %, Cmax laski 28 % ja Cmin 52 %, kun
amprenaviiria (750 mg kahdesti vuorokaudessa) annettiin yhdistelmänä Kaletran kanssa (400 mg lopinaviiria
+ 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa). Samassa tutkimuksessa amprenaviirin AUC kasvoi 72 %, Cmax nousi 12 % ja Cmin 483 % verrattuna arvoihin, joita saadaan tavanomaisilla amprenaviiriannoksilla (1200 mg kahdesti vuorokaudessa).
Yhdistelmällä amprenaviiri (600 mg kahdesti vuorokaudessa) ja Kaletra (400 mg lopinaviiria + 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa) saavutetut amprenaviirin Cmin-arvot plasmassa ovat noin 40 – 50 % alemmat kuin jos amprenaviiria (600 mg kahdesti vuorokaudessa) annetaan yhdessä ritonaviirin kanssa (100 mg kahdesti vuorokaudessa).
Jos amprenaviiri + Kaletra lääkeyhdistelmään lisätään lisää ritonaviiria, lopinaviirin Cmin-arvot nousevat, mutta amprenaviirin Cmin-arvot eivät.
Amprenaviirin ja lopinaviiri+ritonaviirin yhteiskäytöstä ei voida antaa annossuosituksia, mutta suositellaan, että potilaita seurataan tarkasti, koska tämän yhdistelmän turvallisuutta ja tehoa ei tunneta.
Tsidovudiini: Kun tsidovudiinia annettiin samanaikaisesti amprenaviirin kanssa, sen AUC kasvoi
31 % ja Cmax nousi 40 %. Amprenaviirin AUC ja Cmax olivat muuttumattomia. Kummankaan lääkkeen annosta ei tarvitse muuttaa, kun tsidovudiinia annetaan yhdessä amprenaviirin kanssa.
Lamivudiini: Kun lamivudiinia annettiin samanaikaisesti amprenaviirin kanssa, kummankin AUC ja Cmax pysyivät muuttumattomina. Kummankaan lääkkeen annosta ei tarvitse muuttaa, kun lamivudiinia annetaan samanaikaisesti amprenaviirin kanssa.
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Abakaviiri: Kun abakaviiria annettiin samanaikaisesti amprenaviirin kanssa, sen AUC, Cmin ja Cmax pysyivät muuttumattomina. Amprenaviirin AUC kasvoi 29 % , Cmin nousi 27 % ja Cmax nousi 47 %. Kummankaan lääkkeen annosta ei tarvitse muuttaa, kun abakaviiria annetaan samanaikaisesti amprenaviirin kanssa.
Didanosiini: Amprenaviirin ja didanosiinin yhteiskäytöstä ei ole tehty farmakokineettisiä tutkimuksia. Koska didanosiinivalmisteeseen liittyy antasidikomponentti, suositellaan, että didanosiinin ja Agenerasen antamisen välillä olisi vähintään yksi tunti (ks. Antasidit).
Efavirentsi: Efavirentsin on havaittu pienentävän amprenaviirin AUC:tä noin 40 % ja samaten laskevan Cmax ja Cmin,ss -arvoja noin 40 %. Kun amprenaviiriin yhdistetään ritonaviiri, efavirentsin vaikutus korvautuu ritonaviirin farmakokineettisellä tehostusvaikutuksella. Sen vuoksi, jos efavirentsiä annetaan yhdistelmänä amprenaviirin (600 mg kahdesti vuorokaudessa) ja ritonaviirin (100 mg kahdesti vuorokaudessa) kanssa, annoksia ei tarvitse muuttaa. Lisäksi, jos efavirentsiä annetaan yhdistelmänä amprenaviirin ja nelfinaviirin kanssa, minkään lääkkeen annosta ei tarvitse muuttaa.
Efavirentsin käyttöä yhdessä amprenaviirin ja sakvinaviirin kanssa ei suositella, koska tämä alentaisi altistusta kummallekin proteaasi-inhibiittorille.
Amprenaviirin käytöstä yhdessä jonkin toisen proteaasi-inhibiittorin ja efavirentsin kanssa lapsilla ei voida antaa annossuosituksia. Tällaisia yhdistelmiä on vältettävä potilailla, joilla on maksan toimintahäiriö.
Nevirapiini: Nevirapiinin vaikutus muihin proteaasi-inhibiittoreihin ja olemassa oleva rajallinen kokemus viittaavat siihen, että nevirapiini saattaa alentaa seerumin amprenaviiripitoisuuksia.
Delaviridiini: Delaviridiinin AUC pieneni 61 %, Cmax aleni 47 % ja Cmin laski 88 %, kun sitä annettiin samanaikaisesti amprenaviirin kanssa. Amprenaviirin AUC puolestaan kasvoi 130 %, Cmax nousi 40 % ja Cmin nousi 125%. Amprenaviirin ja delaviridiinin yhteiskäytölle ei siten voida antaa annossuosituksia. Jos näitä lääkkeitä käytetään samanaikaisesti, on noudatettava varovaisuutta, koska delaviridiinin teho voi heikentyä pitoisuuksien plasmassa laskiessa, mahdollisesti alle terapeuttisten tasojen.
Amprenaviirin ja pienten ritonaviiriannosten käytöstä yhdessä delaviridiinin kanssa ei voida antaa annossuosituksia. Jos näitä lääkkeitä annetaan samanaikaisesti, on noudatettava varovaisuutta ja potilaan kliinistä tilaa ja virologisia arvoja on seurattava tarkoin, koska on vaikea ennakoida amprenaviiri + ritonaviiri
–yhdistelmän vaikutusta delaviridiiniin.
Antibiootit/sienilääkkeet:
Rifabutiini: Amprenaviirin antaminen samanaikaisesti rifabutiinin kanssa lisää rifabutiinin AUC:tä 193 %:lla ja lisää rifabutiiniin liittyviä haittavaikutuksia. Plasman rifabutiinipitoisuuksien nousu johtuu todennäköisesti siitä, että amprenaviiri estää rifabutiinin CYP3A4 välitteistä metaboliaa. Kun on kliinisesti tarpeellista antaa rifabutiinia samanaikaisesti Agenerasen kanssa, rifabutiiniannosta suositellaan pienennettävän vähintään puolella suositellusta annoksesta vaikka tästä ei olekaan kliinistä tietoa. Rifabutiiniipitoisuudet voivat nousta enemmänkin, jos yhdistelmässä on myös ritonaviiri.
Klaritromysiini: Klaritromysiinin AUC ja Cmin pysyivät muuttumattomina ja Cmax laski 10 %, kun sitä annettiin samanaikaisesti amprenaviirin kanssa. Amprenaviirin AUC puolestaan kasvoi 18 %, Cmin nousi 39
%, ja Cmax 15 %. Kummankaan lääkkeen annosta ei tarvitse muuttaa, kun klaritromysiiniä annetaan samanaikaisesti amprenaviirin kanssa. Klaritromysiinipitoisuudet voivat nousta, jos yhdistelmässä on myös ritonaviiri.
Erytromysiini: Agenerasen käytöstä yhdessä erytromysiinin kanssa ei ole farmakokineettisiä tutkimuksia, mutta molempien lääkkeiden pitoisuudet plasmassa saattavat nousta, jos lääkkeitä käytetään samanaikaisesti.
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Ketokonatsoli / itrakonatsoli: Kun ketokonatsolia annettiin samanaikaisesti pelkän amprenaviirin kanssa, sen AUC kasvoi 44 % ja Cmax nousi 19 %. Amprenaviirin AUC kasvoi 31 % ja Cmax laski 16 %. Itrakonatsolipitoisuuksien oletetaan nousevan samalla tavalla kuin ketokonatsolin. Jos ketokonatsolia tai itrakonatsolia annetaan samanaikaisesti amprenaviirin kanssa, minkään näistä lääkkeistä annoksia ei tarvitse muuttaa.
Kun fosamprenaviiria (700 mg) ja ritonaviiria (100 mg) kahdesti vuorokaudessa annosteltiin yhdessä
ketokonatsolin kanssa (200 mg) kerran vuorokaudessa, ketokonatsolin Cmax nousi 25 % ja AUC(0-τ) kasvoi 2,69-kertaiseksi verrattuna vastaaviin tunnuslukuihin, joita saatiin, kun ketokonatsolia 200 mg kerran vuorokaudessa annettiin ilman samanaikaista fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää. Amprenaviirin Cmax, AUC ja Cmin pysyivät muuttumattomina. Kun ketokonatsolia tai itrakonatsolia käytetään yhdessä Agenerasen ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa, korkeita annoksia (> 200 mg/vrk) ei suositella.
Muut mahdolliset yhteisvaikutukset:
Muilla alla luetelluilla lääkkeillä, joista osa on CYP3A4:n substraatteja, inhibiittoreita tai indusoijia, voi olla yhteisvaikutuksia Agenerasen kanssa. Näiden mahdollisten yhteisvaikutusten kliinistä merkitystä ei tiedetä eikä sitä ole tutkittu. Potilaita on sen vuoksi syytä seurata toksisten oireiden havaitsemiseksi, kun näitä lääkkeitä käytetään yhdessä Agenerasen kanssa.
Antasidit: Muista proteaasi-inhibiittoreista saadun tiedon perusteella suositellaan, että antasideja ei oteta samaan aikaan Agenerasen kanssa, koska se voisi heikentää imeytymistä. Suositellaan, että Agenerase- ja antasidiannosten välissä olisi ainakin tunti aikaa.
Antikonvulsiivit: entsyymejä indusoivien antikonvulsiivien (fenytoiini, fenobarbitali, karbamatsepiini) samanaikainen käyttö amprenaviirin kanssa voi johtaa plasman amprenaviiripitoisuuksien laskuun. Näitä yhdistelmiä tulee käyttää varoen ja suositellaan, että pitoisuuksien pysymistä terapeuttisella tasolla seurataan (ks. kohta 4.4).
Kalsiumkanavan salpaajat: Amprenaviiri saattaa nostaa kalsiumkanavan salpaajien , kuten amlodipiinin, diltiatseemin, felodipiinin, isradipiinin, nikardipiinin, nifedipiinin, nimodipiinin, nisoldipiinin ja verapamiilin pitoisuuksia seerumissa, mikä saattaisi lisätä niiden tehoa tai toksisuutta.
Erektiohäiriölääkkeet: Muista proteaasi-inhibiittoreista saadun tiedon perusteella on syytä noudattaa varovaisuutta määrättäessä PDE5-inhibiittoreita (esim. sildenafiilia ja vardenafiilia) potilaille, jotka saavat Agenerasea. Agenerasen samanaikainen käyttö saattaa nostaa PDE5-inhibiittorien pitoisuuksia plasmassa merkittävästi ja tämä voi johtaa näihin liittyviin haittavaikutuksiin, mm. hypotensioon, näköhäiriöihin ja priapismiin (ks. kohta 4.4).
Flutikasonipropionaatti (yhteisvaikutus ritonaviirin kanssa): kliinisessä tutkimuksessa, jossa annettiin 100 mg:n ritonaviirikapseleita kahdesti vuorokaudessa samanaikaisesti nenän kautta annostellun 50 µg:n flutikasonipropionaattiannosten kanssa (neljästi vuorokaudessa) seitsemän päivän ajan terveille vapaaehtoisille, flutikasonipropionaatin pitoisuudet plasmassa nousivat merkittävästi, kun taas kortisolitasot alenivat noin 86 %:lla (90 %:n luottamusväli 82 – 89 %). Vaikutusten voidaan olettaa olevan suurempia, kun flutikasonipropionaatti annostellaan hengityksen kautta. Systeemisiä kortikosteroidivaikutuksia, mukaan lukien Cushingin oireyhtymä ja lisämunuaiskuoren vajaatoiminta, on raportoitu potilailla, jotka saavat ritonaviiria samanaikaisesti hengitetyn tai nenän kautta annostellun flutikasonipropionaatin kanssa. Tämä on mahdollista myös muiden P450 3A -reittiä metaboloituvien kortikosteroidien, esim. budenosidin, käytön yhteydessä. Tästä johtuen Agenerasen ja ritonaviirin yhdistelmän ja näiden glukokortikoidien samanaikaista käyttöä ei suositella, ellei hoidosta odotettava hyöty ole suurempi kuin systeemisten kortikosteroidivaikutusten vaara (ks. kohta 4.4). On harkittava glukokortikoidiannoksen pienentämistä ja potilaan tarkkaa seurantaa paikallisten ja systeemisten vaikutusten havaitsemiseksi tai vaihdettava glukokortikoidiin, joka ei ole CYP3A4:n substraatti (esim. beklometasoni). Lisäksi, kun glukokortikoidi päätetään lopettaa, annosta voi olla tarpeen alentaa vähitellen pitemmän ajan kuluessa. Suuren systeemisen flutikasonialtistuksen vaikutuksia ritonaviirin pitoisuuksiin plasmassa ei vielä tunneta.
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
HMG-CoA-reduktaasinestäjät: HMG-CoA-reduktaasinestäjien, joiden metabolia riippuu voimakkaasti CYP3A4:stä, esim. lovastatiinin ja simvastatiinin, pitoisuuksien plasmassa oletetaan kohoavan huomattavasti, jos niitä käytetään yhdessä Agenerasen kanssa. Koska kohonneet HMG-CoA- reduktaasinestäjäpitoisuudet voivat aiheuttaa myopatiaa, myös rabdomyolyysia, näiden lääkkeiden samanaikaista antamista Agenerasen kanssa ei suositella. Atorvastatiinin metabolia on vähemmän riippuvaista CYP3A4:stä. Kun sitä käytetään yhdessä Agenerasen kanssa, on käytettävä alhaisinta mahdollista atorvastatiiniannosta. Pravastatiinin ja fluvastatiinin metabolia ei ole CYP3A4-riippuvaista eikä yhteisvaikutuksia proteaasi-inhibiittoreiden kanssa odoteta esiintyvän. Jos HMG-CoA-reduktaasinestäjähoito on indisoitua, suositellaan, että käytetään pravastatiinia tai fluvastatiinia.
Immunosuppressiiviset lääkeaineet: suositellaan, että immunosupressiivien pitoisuuksia seurataan tiheästi, kunnes pitoisuudet ovat vakiintuneet, koska siklosporiinin, rapamysiinin ja takrolimuusin pitoisuudet plasmassa voivat nousta, kun niitä annetaan samanaikaisesti amprenaviirin kanssa (ks. kohta 4.4).
Midatsolaami: midatsolaami metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n välityksellä. Yhteiskäyttö Agenerasen (ritonaviirin kanssa tai ilman) kanssa voi nostaa tämän bentsodiatsepiinin pitoisuuksia huomattavasti. Agenerasen käyttöä samanaikaisesti bentsodiatsepiinien kanssa ei ole tutkittu yhteisvaikutustutkimuksella. Muista CYP3A4-estäjistä saadun tiedon perusteella midatsolaamin pitoisuuksien plasmassa oletetaan olevan huomattavasti korkeampia, kun midatsolaami annostellaan suun kautta. Sen vuoksi Agenerasea ei pidä antaa samanaikaisesti suun kautta annostellun midatsolaamin kanssa (ks. kohta 4.3). Jos Agenerasea käytetään samanaikaisesti parenteraalisen midatsolaamin kanssa, tulee noudattaa varovaisuutta. Tiedot parenteraalisen midatsolaamin käytöstä yhdessä muiden proteaasi-inhibiittorien kanssa viittaavat siihen, että midatsolaamin pitoisuudet plasmassa voivat nousta 3 – 4 –kertaisiksi. Jos Agenerasea, ritonaviirin kanssa tai ilman, annetaan samanaikaisesti parenteraalisen midatsolaamin kanssa, tämä tulisi tehdä tehostetun valvonnan yksikössä tai vastaavissa olosuhteissa, joissa potilasta voidaan pitää tarkassa kliinisessä seurannassa ja jossa on valmius hoitoon hengityksen lamaantumisen ja/tai sedaation pidentymisen varalta. Midatsolaamin annoksen muuttamista on harkittava, varsinkin jos annetaan enemmän kuin yksi annos midatsolaamia.
Metadoni ja opiaattijohdannaiset: metadonin käyttö yhdessä amprenaviirin kanssa sai aikaan metadonin aktiivin enantiomeerin (R-enantiomeeri) Cmax:in laskemisen 25 %:lla ja AUC:n pienenemisen 13 %:lla, kun taas metadonin inaktiivin enantiomeerin (S-enantiomeeri) Cmax laski 48 %, AUC pieneni 40 % ja Cmin laski
23 %. Jos metadonia ja amprenaviiria annetaan samanaikaisesti, potilaita on tarkkailtava opiaattivieroitusoireiden havaitsemiseksi, erityisesti, jos potilas saa myös pieniä annoksia ritonaviiria.
Kun vertailukohteena käytettiin historiallista vertailuryhmää (ei samankaltaistettu), metadonin ja amprenaviirin samanaikainen käyttö sai aikaan amprenaviirin AUC:n pienenenenemisen 30 %:lla, Cmax:in laskemisen 27 %:lla ja Cmin :in laskemisen 25 %:lla. Amprenaviiriannoksen muuttamisesta silloin, kun sitä annetaan samanaikaisesti metadonin kanssa, ei voida toistaiseksi antaa suosituksia historiallisen vertailuaineiston väistämättömän epäluotettavuuden vuoksi.
Oraaliset antikoagulantit: INR:ää (International Normalised Ratio) suositellaan seurattavaksi tavallista useammin, jos Agenerasea annetaan yhdessä varfariinin tai jonkin muun oraalisen antikoagulantin kanssa, koska niiden antitromboottinen vaikutus voi vähentyä tai lisääntyä (ks. kohta 4.4).
Steroidit: Estrogeeneilla ja progestogeeneillä voi olla yhteisvaikutuksia amprenaviirin kanssa, mutta olemassa oleva tieto ei riitä ennustamaan yhteisvaikutuksen laatua. Valmisteen 0,035 mg etinyyliestradiolia ja 1,0 mg noretindromia samanaikainen käyttö sai aikaan amprenaviirin AUC:n pienenemisen 22 %:lla ja Cmin:in laskun 20 %:lla, Cmax pysyi muuttumattomana. Etinyyliestradiolin Cmin nousi 32 % ja noretindromin AUC kasvoi 18 % ja Cmin nousi 45 %. Hedelmällisessä iässä oleville naisille suositellaan muita ehkäisymenetelmiä. Samanaikaisesti annetun ritonaviirin vaikutusta hormonaalisilla ehkäisyvalmisteilla saavutettaviin pitoisuuksiin ei voida ennakoida ja sen vuoksi suositellaan käytettäväksi myös muita ehkäisymenetelmiä.
Trisykliset antidepressiivit: trisyklisten antidepressiivien terapeuttisia vaikutuksia ja haittavaikutuksia on seurattava huolella, kun niitä (esim. desipramiini ja nortriptyliini) annetaan samanaikaisesti Agenerasen kanssa (ks. kohta 4.4).
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Paroksetiini: plasman paroksetiinipitoisuus voi laskea merkitsevästi, kun sitä annetaan samanaikaisesti amprenaviirin ja ritonaviirin kanssa. Yhteisvaikutuksen mekanismia ei vielä tunneta. Historiallisen vertailun mukaan paroksetiini ei vaikuttanut amprenaviirin farmakokinetiikkaan. Siten, jos paroksetiinia annetaan yhdessä Agenerasen ja ritonaviirin kanssa, on suositeltavaa titrata paroksetiiniannos antidepressiivivaikutuksen kliinisen arvion perusteella. Lisäksi, potilaita, jotka saavat vakaata annosta paroksetiinia ja jotka aloittavat Agenerase- ja ritonaviirihoidon, on syytä seurata antidepressiivivaikutuksen suhteen.
Muut lääkkeet: Amprenaviiri saattaa nostaa muidenkin lääkkeiden pitoisuuksia plasmassa. Näitä ovat mm. klotsapiini, simetidiini, dapsoni ja loratadiini.
Jotkin aineet (esim. lidokaiini (systeeminen) ja halofantriini) voivat aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia, kun niitä annetaan Agenerasen kanssa. Samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.4).
Raskaus: Ei ole olemassa tarkkoja tietoja amprenaviirin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeet osoittavat reproduktiivista toksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta.
Tätä lääkettä tulee käyttää raskauden aikana vasta, kun mahdollisia etuja on huolellisesti verrattu sikiölle mahdollisesti koituvaan vaaraan.
Imetys: Amprenaviiriin liittyviä aineosia havaittiin rotan maidossa, mutta ei tiedetä erittyykö amprenaviiri äidinmaitoon. Lisääntymistutkimuksessa, jossa kantaville rotille annettiin amprenaviiria alkaen munasolun kiinnittymisestä kohdun seinämään ja koko imettämisen ajan, jälkeläisten painot nousivat imetyksen aikana tavallista vähemmän. Emorottien systeeminen altistuminen oli tässä tapauksessa samanlainen kuin ihmisen altistuminen käytettäessä suositeltuja annoksia. Näiden jälkeläisten myöhempään kehitykseen, mukaan lukien hedelmällisyys ja lisääntymiskyky, emon saamalla amprenaviirilla ei ollut vaikutusta.
Yllämainituista syistä suositellaan, että Agenerasea saavat äidit eivät imetä lapsiaan. Lisäksi suositellaan, että aina kun mahdollista, HIV-infektoituneet äidit eivät imettäisi lapsiaan välttääkseen HIV:n tarttumisen.
Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty (ks. kohta 4.8).
Agenerasen turvallisuutta on tutkittu aikuisilla ja vähintään 4-vuotiailla lapsilla, kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, yhdessä monien muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa Ageneraseen liittyväksi katsottuja haittavaikutuksia olivat maha-suolikanavan oireet, ihottuma ja suun tai suunympäryksen harhatuntemukset. Useimmat Agenerase-hoitoon liittyvät haittavaikutukset olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia, niitä esiintyi hoidon alkuvaiheessa ja ne aiheuttivat harvoin hoidon lopettamisen. Monien osalta on epäselvää, liittyvätkö ne Ageneraseen, moniin muihin samanaikaisesti käytettyihin HIV-lääkkeisiin vai itse taudin kulkuun.
Lasten turvallisuusprofiili on samanlainen kuin aikuisten.
Haittavaikutukset on lueteltu alla kohde-elimittäin ja esiintyvyyden mukaan. Käytetyt yleisyysluokat ovat: Hyvin yleinen ≥ 1/10
Yleinen ≥ 1/100 ja < 1/10
Melko harvinainen ≥ 1/1000 ja < 1/100 Harvinainen ≥ 1/10000 ja < 1/1000
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Alla lueteltujen haittojen esiintyvyysluokitus perustuu kliinisten tutkimusten tietoihin ja markkinoille tulon jälkeen saatuihin tietoihin.
Suurin osa alla luetelluista haittavaikutuksista on kahdesta kliinisestä lääketutkimuksesta (PROAB3001, PROAB3006), joissa potilaat, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet proteaasi-inhibiitoreita, saivat 1200 mg Agenerasea kahdesti vuorokaudessa. Mukaan on otettu luokkiin 2-4 kuuluneet haittatapahtumat, jotka tutkija raportoi lääkkeestä aiheutuneiksi sekä luokkiin 3-4 kuuluneet hoidosta aiheutuneet laboratorioarvojen poikkeamat. Huomaa, että vertailuryhmissä esiintyneitä taustaesiintyvyyksiä ei otettu huomioon.
Aineenvaihdunta ja ravitsemus
Hyvin yleisiä: hyperkolesterolemia
Yleisiä: kohonneet triglyseridit, kohonneet amylaasi-arvot, poikkeava rasvan jakautuminen kehossa, anoreksia
Melko harvinaisia: hyperglykemia
Kohonneita trigylseridi- ja amylaasiarvoja ja hyperglykemiaa (luokka 3 – 4) raportoitiin pääasiassa potilailla, joilla oli poikkeavia arvoja aloittaessaan hoidon.
Kolesteroliarvot kohosivat tasolle 3 - 4 tutkimuksessa käytetyllä asteikolla.
Eri antiretroviruslääkkeitä samanaikaisesti saaneilla HIV-potilailla on esiintynyt kehon rasvakudosten uudelleenjakautumista (lipodystrofiaa), mm. perifeerisen ja kasvojen ihonalaisen rasvan vähenemistä, lisääntynyttä vatsan ja sisäkudosten rasvakudosta, rintojen hypertrofiaa ja rasvan kerääntymistä niskaan (buffalo hump).
Rasvakudoksen uudelleenjakautumista esiintyi tutkimuksessa PROAB3001 amprenaviirin käytön yhteydessä harvoin. Vain yksi tapaus (ns. Buffalo hump) (< 1 %) raportoitiin tutkimuksessa, jossa 113 aikaisemmin antiretroviruslääkitystä saamatonta potilaista sai amprenaviiria yhdessä lamivudiinin ja tsidovudiinin kanssa
keskimäärin 36 viikon ajan. Tutkimuksessa PROAB3006 (jossa oli 245 aikaisemmin nukleosidianalogikäänteiskopioijaentsyyminestäjähoitoa saanutta potilasta, jotka saivat keskimäärin 56 viikon ajan tutkimuslääkettä yhdessä eri nukleosidianalogien kanssa) raportoitiin seitsemän tapausta (3 %) amprenaviiria saaneilla potilailla ja 27 tapausta (11 %) indinaviiria saaneilla potilailla (p <0.001).
Eri antiretroviruslääkkeiden samanaikaiseen käyttöön on liittynyt metabolisia häiriöitä, kuten hypertriglyseridemiaa, hypokolesterolemiaa, insuliiniresistenssiä, hyperglykemiaa ja hyperlaktatemiaa (ks. kohta 4.4).
Psyykkiset häiriöt
Yleisiä: mielialahäiriöt, depressiiviset häiriöt Hermosto
Hyvin yleisiä: päänsärky
Yleisiä: suun/suunympäryksen parestesia, vapina, unihäiriöt Ruoansulatuselimistö
Hyvin yleisiä: ripuli, pahoinvointi, ilmavaivat, oksentelu Yleisiä: mahakivut, mahavaivat, happovaivat, löysä uloste
Maksa ja sappi
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Yleisiä: kohonneet transaminaasiarvot Melko harvinaisia: hyperbilirubinemia
Kohonneita transaminaasi arvoja ja hyperbilirubinemiaa (tasolle 3-4)raportoitiin pääasiassa potilailla, joilla oli kohonneet arvot jo hoidon alussa. Melkein kaikilla potilailla, joilla oli poikkeavia maksa-arvoja oli myös hepatiitti B tai C –virusinfektio.
Iho ja ihonalainen kudos
Hyvin yleisiä: ihottuma Melko harvinaisia: angioödeema
Harvinaisia: Stevens-Johnsonin syndrooma
Ihottuma oli yleensä lievää tai kohtalaista, tyypiltään eryteemaa tai makulopapulaarista ihottumaa, siihen joko liittyi tai ei liittynyt kutinaa, se ilmaantui yleensä toisella viikolla hoidon aloittamisesta ja se meni yleensä ohi itsestään kahdessa viikossa, ilman että amprenaviirihoito lopetettiin. Potilailla, jotka saivat amprenaviiria yhdistelmänä efavirentsin kanssa, oli muita enemmän ihottumia. Vakavia tai hengenvaarallisia ihoreaktioita on myös raportoitu amprenaviiria saaneilla potilailla (ks. kohta 4.4).
Luusto, lihakset ja sidekudos
Kreatiinifosfokinaasin nousua, myalgiaa, myosiittia ja harvinaisena rabdomyolyysiä on raportoitu proteaasi- inhibiittorien käytön yhteydessä, erityisesti kun, niitä on käytetty yhdessä nukleosidianalogien kanssa.
Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä, edennyt HIV-infektio tai pitkäaikainen antiretroviraalinen yhdistelmähoito (CART). Tapausten esiintymistiheyttä ei tunneta (ks. kohta 4.4).
Yleisoireet ja annospaikassa todettavat haitat hyvin yleisiä: väsymys.
Vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla voi antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloitus laukaista piilevän opportunisti-infektion (ks. kohta 4.4).
Potilailla, jotka ovat saaneet aikaisemmin proteaasi-inhibiittoreita ja jotka saivat Agenerase kapseleita, annoksella 600 mg kahdesti vuorokaudessa, yhdessä ritonaviirin kanssa, annoksella 100 mg kahdesti vuorokaudessa, haittavaikutusten (luokat 2 – 4) ja laboratorioarvojen poikkeavuuksien (luokat 3 / 4) luonne ja yleisyys olivat samanlaisia kuin potilailla, jotka saivat vain Agenerasea, lukuun ottamatta nousseita triglyseridiarvoja, ja kohonneita CPK-arvoja, jotka olivat erittäin yleisiä potilailla, jotka saivat Agenerasea yhdessä pieniannoksisen ritonaviirin kanssa.
Agenerasen yliannostuksesta on vain vähän raportteja. Jos potilas saa yliannoksen amprenaviiria, häntä on tarkkailtava mahdollisten toksisten oireiden havaitsemiseksi (ks. kohta 4.8), ja annettava tavanomaista tukihoitoa. Koska amprenaviiri sitoutuu voimakkaasti proteiineihin, on epätodennäköistä, että dialyysi auttaisi alentamaan sen pitoisuuksia veressä.
Farmakoterapeuttinen ryhmä: proteaasi-inhibiittori ATC-koodi: J05A E05
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Amprenaviiri on HIV-1:n proteaasin kompetitiivinen inhibiittori. Amprenaviiri sitoutuu HIV-1:n proteaasin aktiiviseen kohtaan ja estää siten viruksen gag ja gag-pol polyproteiinien prekursorien muokkaamisen, minkä johdosta muodostuvat viruspartikkelit ovat kypsymättömiä ja ei-tartuttavia. Fosamprenaviirilla havaittava antiviraalinen vaikutus in vitro johtuu siinä olevista amprenaviirijäämistä.
Antiviraalinen teho in vitro
Amprenaviirin antiviraalista vaikutusta in vitro HIV-1 IIIB:tä vastaan arvioitiin käyttämällä sekä akuutisti ja kroonisesti infektoituja lymfoblastisolulinjoja (MT-4, CEM-CCRF, H9) että perifeerisiä veren lymfosyyttejä. Pitoisuus, jolla amprenaviiri esti 50 %:sesti viruksen lisääntymistä (IC50), oli välillä 0,012 – 0,08 µM akuutisti infektoiduissa soluissa ja 0,41µM kroonisesti infektoiduissa soluissa (1 µM = 0,50 µg/ml). Amprenaviirin HIV-1 virusta vastaan kohdistuvan in vitro-vaikutuksen ja ihmisessä tapahtuvan HIV-1:n replikaation eston välistä suhdetta ei ole määritetty.
In vitro
Sarjoittaisissa in vitro –tutkimuksissa on valikoitunut HIV-1 kantoja, joiden herkkyys amprenaviirille on laskenut. Alentunut herkkyys amprenaviirille liittyi viruksiin, jotka olivat kehittäneet I50V tai I84V tai V32I+I47V tai I54M –mutaatioita.
In vivo
Potilaat, jotka eivät ole aikaisemmin saaneet antiretroviraalista lääkitystä tai proteaasi- inhibiittoreita(Huom: Agenerasea ei ole hyväksytty käytettäväksi potilaille, jotka eivät ole aikaisemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa tai proteaasi-inhibiittoreita.)
Useita eri lääkeyhdistelmiä on tutkittu amprenaviirin/fosamprenaviirin kehitysohjelmissa sekä annosteltuna yhdessä ritonaviirin kanssa että ilman ritonaviiria. Kun näytteitä virologisista epäonnistumisista kaikista eri
lääkeyhdistelmistä analysoitiin, havaittiin neljä pääasiallista resistenssinkehittymisreittiä: V321I+I47V, I50V, I54L/M and I84V. Myös seuraavat havaitut mutaatiot voivat vaikuttaa resistenssin kehittymiseen: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V ja I93L.
Kun potilaat, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviraalista lääkitystä, saivat nykyisin hyväksyttyjä annoksia fosamprenaviiria/ritonaviiria, kuten muillakin tehostetuilla proteaasi- inhibiittorihoidoilla, kuvattuja mutaatioita havaittiin harvoin. Kuudellatoista 434:stä potilaasta, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä, ja jotka saivat 700 mg fosamprenaviiria / 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa tutkimuksessa ESS100732, hoito epäonnistui virologisesti viikkoon 48 mennessä; 14 näytettä genotyypitettiin. Kolmessa 14:stä näytteestä oli proteaasiresistenttejä mutaatioita. Kolmessa näytteessä havaittiin yksi mutaatio kussakin: K20K/R, I54I/L ja I93I/L.
Yllämainittuun tutkimukseen osallistui 59 lapsipotilasta, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet proteaasi- inhibiittoreita. Näistä 14 hoito epäonnistui virologisesti ja 13 näytteen analysointi osoitti, että resistenssin muodostuminen oli samanlaista kuin aikuispotilailla.
Potilaat, jotka ovat aikaisemmin saaneet proteaasi-inhibiittoreita Amprenaviiri
Tutkimuksessa PRO30017 potilaat, jotka olivat saaneet aikaisempaa proteaasi-inhibiittorihoitoa, saivat 600 mg amprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa; alatutkimuksessa A oli 80 potilasta ja alatutkimuksessa B 37 potilasta. Seuraavia mutaatioita kehittyi potilailla, joilla hoito epäonnistui virologisesti: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M ja I93L/M.
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Fosamprenaviiri
Tutkimuksessa APV30003 ja sen jatkotutkimuksessa APV30005 potilaat, jotka olivat saaneet aikaisempaa proteaasi-inhibiittorihoitoa, saivat 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa (n
= 107). Seuraavia mutaatioita kehittyi potilailla, joilla hoito epäonnistui virologisesti 96 viikon aikana: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V, ja L90M.
Lapsia koskeneissa tutkimuksissa APV20003 ja APV29005 67 aikaisemmin proteaasi-inhibiittoreita saanutta potilasta sai fosamprenaviiria ja ritonaviiria. 22 genotyypitettyä näytettä potilailta, joiden hoito epäonnistui virologisesti , osoitti yhdeksällä potilaalla kehittyneen proteaasimutaatioita hoidon aikana. Mutaatioiden kehittymisprofiilit olivat samanlaisia kuin aikaisemmin proteaasi-inhibiittoreita saaneilla aikuisilla, jotka saivat fosamprenaviiria ja ritonaviiria.
Amprenaviirin ja ritonaviirin tai fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmien tehokkuutta potilailla, joilla on proteaasi-inhibiittoreille resistenttejä kantoja voidaan arvioida käyttämällä genotyyppitulkintamenetelmiä.
Viimeisin (heinäkuu 2006) ANRS AC-11 algoritmi fosamprenaviirille ja ritonaviirille määrittää kannan
olevan resistentti, jos siinä on mutaatiot V32I+I47A/V tai I50V tai ainakin neljä seuraavista mutaatioista: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V ja L90M. Näihin kantoihin liittyy lisääntynyt fenotyyppinen resistenssi fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmälle ja virologisen vasteen todennäköisyyden aleneminen (resistenssi). Johtopäätökset eri yksittäisten mutaatioiden tai niiden yhdistelmien merkityksestä muuttuvat, kun kertyy lisää tietoa ja sen vuoksi suositellaan, että resistenssitutkimusten tuloksia analysoitaessa perehdytään aina sen hetkisiin tulkintamalleihin.
Amprenaviirin ja ritonaviirin tai fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmien tehokkuutta potilailla, joilla on proteaasi-inhibiittoreille resistenttejä kantoja voidaan arvioida käyttämällä kliinisesti validoituja
fenotyyppitulkintamenetelmiä yhdessä genotyyppitietojen kanssa. Resistenssitutkimuksia tekevät
diagnostiikkayritykset ovat kehittäneet kliinisiä fenotyyppi raja-arvoja FPV/RTV:lle, joita voidaan käyttää resistenssitutkimusten tulosten tulkintaan.
Pitkittäisissä in vitro –tutkimuksissa (serial passage) on valikoitunut HIV-1-kantoja, joiden herkkyys amprenaviirille on alentunut. Alentunut amprenaviiriherkkyys liittyi viruksiin, jotka olivat kehittäneet I50V tai I84V tai V32I+I47V tai I54M –mutaatioita. Kukin näistä geneettisistä malleista, joihin liittyi alentunut amprenaviiriherkkyys, aiheuttaa ristiresistenssiä ritonaviirille, mutta herkkyys indinaviirille, nelfinaviirille ja
sakvinaviirille yleensä säilyy. Tällä hetkellä on tietoa ristiresistenssistä amprenaviirin ja muiden proteaasi-
inhibiittorien välillä. Tämä koskee kaikkia neljää fosamprenaviirin resistenssinkehittymismallia, sekä yksinään että yhdistelmänä muiden mutaatioiden kanssa. 25 potilaasta (joista yksi oli lähtötilanteessa resistentti lopinaviirille ja sakvinaviirille ja toinen oli resistentti tipranaviirille), jotka eivät olleet saaneet aiempaa antiretroviruslääkitystä ja joilla fosamprenaviiria sisältävä hoito epäonnistui, saadun tiedon perusteella amprenaviiriin liittyvät resistenssimekanismit saavat aikaan osittaisen ristiresistenssin atatsanaviirille/ritonaviirille (kolme 25:stä), darunaviirille/ritonaviirille (neljä 25:stä), indinaviirille/ritonaviirille (yksi 25:stä), lopinaviirille/ritonaviirille (kolme 24:stä), sakvinaviirille (kolme 24:stä) ja tipranaviirille/ritonaviirille (neljä 24:stä). Toisaalta amprenaviiri säilyttää tehonsa joitakin sellaisia kantoja vastaan, jotka ovat resistenttejä muille proteaasi-inhibiittoreille ja tämä tehon säilyminen riippuu kannan proteaasiresistenssimutaatioiden määrästä ja tyypistä.
Ratkaisevien proteaasi-inhibiittoreille resistenttien mutaatioiden määrä lisääntyy merkittävästi mitä pitempään huonosti vaikuttavaa proteaasi-inhibiittoria sisältävää hoitoyhdistelmää käytetään. Suositellaan, että huonosti tehoavat hoidot lopetetaan aikaisessa vaiheessa, jotta vältettäisiin eri mutaatioiden kumuloituminen, joka voisi tehdä myöhemmin käytettävät pelastushoitoyhdistelmät tehottomiksi.
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Amprenaviirin ja käänteiskopioijaentsyyminestäjien välillä ei todennäköisesti ole ristiresistenssiä, koska niiden vaikutus kohdistuu eri entsyymeihin.
Agenerasea ei suositella käytettäväksi monoterapiana, koska tällöin kehittyy nopeasti resistenttejä viruksia.
Kliininen kokemus:
Potilaat, jotka ovat aikaisemmin saaneet proteaasi-inhibiittoreita, tehostettu Agenerase-kapselihoito
Agenerasen ja 100 mg ritonaviirin yhdistelmän teho perustuu tutkimukseen PRO30017, joka oli avoin satunnaistettu tutkimus, jossa aikuispotilaat, jotka ovat aikaisemmin saaneet proteaasi-inhibiittorihoitoa ja joilla hoito on epäonnistunut virologisesti (viruskuorma ≥ 1000 kopiota/ml) saivat joko Agenerasea (600 mg kahdesti vuorokaudessa) yhdistelmänä ritonaviirin kanssa (100 mg kahdesti vuorokaudessa) ja nukleosidianalogeja (NRTI) tai tavanomaista (SOC) proteaasi-inhibiittoria, suurin osa tehostettuna pienellä annoksella ritonaviiria (RTV).
Tutkimuksen PRO30017 alautkimukseen A osallistui 163 potilasta, joiden virus oli herkkää Ageneraselle, vähintään jollekin toiselle proteaasi-inhibiittorille ja vähintään yhdelle NRTI:lle. Ensisijainen analyysi vertasi APV/r:iä (non-inferiority) SOC-proteaasi-inhibiittoriryhmään analysoimalla ajalla painotettua keskimääräistä plasman viruskuorman (HIV-1 RNA) muutosta lähtötilanteesta (AAUCUMB) viikon 16 kohdalla, käyttäen "non-inferiority" marginaalina 0,4 log10 kopiota/ml.
Tulokset viikon 16 kohdalla
Amprenaviiri/ritonaviiri (n = 80) | SOC PI (n = 83): Indinaviiri/RTV (29 %) Lopinaviiri/RTV (36 %) Sakvinaviiri/RTV (20 %) | Hoitojen välinen ero | |
Lähtötilanteen arvot | |||
HIV-1-RNA-mediaani (log10 kopiota/ml) (vaihteluväli) | 4,11 (2,51 – 5,97) | 4,10 (2,34 – 6,07) | |
CD4-mediaani (soluja/ml) (vaihteluväli) | 265 (8 – 8,37) | 322 (36 – 955) | |
aikaisempien PI:iden | 27 (34) | 25 (30) | |
lukumäärä [n (%)] | |||
1 | |||
2 | 18 (23) | 29 (35) | |
≥ 3 | 35 (44) | 29 (35) | |
ensisijaisten PI mutaatioiden lukumäärä (mediaani)1 | 1,0 (vaihteluväli 0 – 2) | 1,0 (vaihteluväli 0 – 2) | |
aikaisempien NRTI- lääkkeiden lukumäärä [n(%)] ≥ 4 | 49 (61) | 40 (48) | |
Tulosa | |||
keskimääräinen HIV-1- RNA AAUCMB (log10 kopiota/ml) | -1,315 | -1,343 | 0,043b (-0,250, 0,335)c |
plasman HIV-1 RNA alle 400 kopiota/ml (%) | 66 | 70 | 6 (-21,9)c |
a Intent to treat (altistuneet) analyysi
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
b keskimääräinen ositettu ero
c 95 % luottamusväli
1 IAS USA määritti alkuperäisen analyysin aikaan vuonna 2002 ensisijaisiksi mutaatioiksi mutaatiot D30N, M46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/S, I84V, L90M.
Lapsipotilaat, jotka ovat saaneet aikaisemmin paljon antiretroviraalista lääkitystä, tehostamaton Agenerase
Tehostamattoman Agenerasen teho on osoitettu kahdessa kontrolloimattomassa kliinisessä tutkimuksessa, joihin osallistui 288 HIV-infektoitunutta lasta, iältään 2 – 18 vuotta, joista 152 oli aikaisemmin saanut proteaasi-inhibiittoreita. Tutkimuksissa arvioitiin Agenerase-oraaliliuoksen ja kapseleiden annoksia 15 mg/kg kolmesti vuorokaudessa, 20 mg/kg kolmesti vuorokaudessa, 20 mg/kg kahdesti vuorokaudessa ja 22,5 mg/kg kahdesti vuorokaudessa, vaikkakin suurin osa sai 20 mg/kg kahdesti vuorokaudessa. Potilaat, jotka olivat vähintään 13-vuotiaita ja painoivat vähintään 50 kg, saivat 1200 mg Agenerasea kahdesti vuorokaudessa. Samanaikaisesti ei annettu pientä ritonaviiriannosta ja suurin osa potilaista oli aikaisemmin saanut vähintään yhtä (78 %) tai kahta (42 %) Agenerasen kanssa samanaikaisesti annettua nukleosidianalogia. Viikon 48 kohdalla noin 25 %:lla tutkimukseen otetuista oli plasman HIV-1 RNA <
10.000 kopiota/ml ja 9 %:lla < 400 kopiota/ml, muutosten mediaani lähtötilanteen CD4+-solujen määrästä oli 26 solua/mm3 (n = 74).
Näiden tietojen perusteella on syytä harkita tarkoin, mitä hyötyä tehostamattomalla Agenerasella odotetaan saavutettavan, kun suunnitellaan parasta mahdollista hoitoa lapsille, jotka ovat saaneet proteaasi- inhibiittoreita.
Tehostetun Agenerasen tehokkuudesta lapsilla ei ole tietoa.
Imeytyminen: Suun kautta otettu amprenaviiri imeytyy nopeasti ja hyvin. Koska ei ole käytettävissä sellaista suonensisäisesti annettavaa valmistetta, jota voitaisiin antaa ihmiselle, absoluuttista biologista hyötyosuutta ei tiedetä. Noin 90 % oraalisesti annostellusta radioaktiivisesta amprenaviiriannoksesta mitattiin virtsasta ja ulosteista, pääosin amprenaviirin metaboliitteina. Keskimääräinen aika amprenaviirin maksimipitoisuuksiin seerumissa (tmax) on kapseleilla 1 - 2 tuntia oraalisen ottamisen jälkeen ja oraaliliuoksella noin 0,5 – 1 tuntia. Toinen huippupitoisuus havaitaan 10 - 12 tunnin kuluttua, mikä saattaa olla seurausta joko viivästyneestä imeytymisestä tai enterohepaattisesta uudelleenkierrosta.
Käytettäessä terapeuttisia annoksia (1200 mg kahdesti vuorokaudessa) amprenaviirin keskimääräinen korkein vakaan tilan pitoisuus (Cmaxss) on kapseleilla 5,36µg/ml (0,92 - 9,81) ja alin vakaan tilan pitoisuus (Cminss) 0,28 µg/ml (0,12 – 0,51). Keskimääräinen 12 tunnin annosvälin AUC on
18,46 µg.h/ml (3,02 - 32,95). 50 mg ja 150 mg kapseleiden on osoitettu olevan biologiselta hyötyosuudeltaan samanlaisia. Oraaliliuoksen biologinen hyötyosuus vastaavilla annoksilla on pienempi kuin kapseleilla, AUC
on noin 14 % pienempi ja Cmax noin 19 % alempi (ks. kohta 4.2).
Amprenaviirin AUC kasvoi 64 %, Cmin nousi 508 % ja Cmax laski 30 %, kun ritonaviiria (100 mg kahdesti vuorokaudessa) annettiin samanaikaisesti amprenaviirin (600 mg kahdesti vuorokaudessa) verrattuna arvoihin, joita saatiin amprenaviirilla annoksella 1200 mg kahdesti vuorokaudessa.
Vaikka amprenaviirin ottaminen ruoan kanssa pienentää AUC:tä 25 %, sillä ei ollut vaikutusta amprenaviiripitoisuuteen 12 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta (C12). Siten, vaikka ruualla on vaikutusta amprenaviirin imeytymisen määrään ja nopeuteen, sillä ei ole vaikutusta vakaan tilan alimpaan pitoisuuteen (Cmin,ss).
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Jakautuminen: Jakautumistilavuus on noin 430 litraa (6 l /kg 70 kg painavalla henkilöllä) mikä viittaa suureen jakautumistilavuuteen ja amprenaviirin pääsyyn vapaasti systeemisen kierron ulkopuolisiin kudoksiin. Amprenaviiripitoisuus selkäydinnesteessä on alle 1 % pitoisuuksista plasmassa.
In vitro tutkimuksissa amprenaviirin sitoutuminen proteiiniin oli noin 90 %. Amprenaviiri sitoutuu ensisijassa alfa1-happoglykoproteiiniin (AAG), mutta myös albumiiniin. AAG-pitoisuuksien on osoitettu laskevan antiretroviruslääkityksen aikana. Tämä muutos laskee vaikuttavan aineen kokonaispitoisuutta plasmassa, mutta sitoutumattoman amprenaviirin, joka on aktiivinen osa, määrä ei todennäköisesti muutu. Vaikka absoluuttiset vapaan vaikuttavan aineen pitoisuudet pysyvät vakaina, vapaan vaikuttavan aineen prosenttiosuudet vaihtelevat annosvälin aikana suoraan kokonaispitoisuuden vakaan tilan mukaan Cmaxss – Cminss. Tämä johtaa vaikuttavan aineen kokonaismäärän näennäisen jakautumistilavuuden vaihteluun, mutta vapaan vaikuttavan aineen jakautuminen ei muutu.
Kliinisesti merkittäviä sitoutumispaikan syrjäyttämiseen liittyviä interaktioita ei yleensä havaita ensisijaisesti AAG:hen sitoutuvilla lääkkeillä. Tästä syystä lääkkeiden väliset interaktiot, jotka perustuisivat proteiinin sitoutumiskohdan syrjäyttämiseen, ovat amprenaviirilla hyvin epätodennäköisiä.
Metabolia: Amprenaviiri metaboloituu ensisijaisesti maksassa. Vain alle 3 % erittyy muuttumattomana virtsaan. Ensisijainen metaboliareitti on sytokromi P450 CYP3A4-entsyymin kautta. Amprenaviiri on CYP3A4:n substraatti ja inhibiittori. Sen vuoksi lääkkeitä, jotka ovat CYP3A4:n indusoijia, estäjiä tai substraatteja, on käytettävä varoen yhdessä Agenerasen kanssa (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 4.5. ).
Eliminaatio: Amprenaviirin puoliintumisaika on 7,1 – 10,6 tuntia. Amprenaviirin puoliintumisaika plasmassa pitenee, kun Agenerase kapselit annetaan yhdessä ritonaviirin kanssa. Amprenaviiri ei kumuloidu merkittävästi, kun sitä otetaan toistuvasti 1200 mg kahdesti vuorokaudessa. Amprenaviiri eliminoituu ensisijaisesti maksametabolian kautta ja vain alle 3 % erittyy muuttumattomana virtsaan. Otetusta amprenaviiriannoksesta noin 14 % on metaboliitteina ja muuttumattomana amprenaviirina virtsassa ja noin 75 % ulosteissa.
Erityisryhmät:
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Hiirillä ja rotilla tehdyissä pitkäaikaisissa karsinogeenisuustutkimuksissa havaittiin hyvänlaatuisia hepatosellulaarisia adenomia uroksilla, joilla altistukset olivat 2-kertaisia (hiiret) tai 3,8-kertaisia verrattuna ihmisen altistukseen annoksella 1200 mg amprenaviiria (ainoana lääkkeenä). Uroshiirillä havaittiin maksan solumuutoksia annoksilla jotka johtivat vähintään kaksinkertaiseen altistukseen verrattuna ihmisen terapeuttiseen altistukseen.
Maksasolukarsinoomaa esiintyi enemmän kaikissa amprenaviiria saaneissa uroshiiriryhmissä. Esiintyvyyden nousu ei kuitenkaan poikennut tilastollisesti merkitsevästi verrokkeina olleista uroshiiristä millään tutkimusmenetelmällä. Näissä tutkimuksissa havaittujen hepatosellulaaristen adenomien ja karsinomien syntymekanismeja ei ole tutkittu ja niiden merkityksestä ihmisen kannalta ei olla varmoja. Ihmisaltistuksesta oleva tieto, sekä kliinisistä tutkimuksista että kliinisestä käytöstä, ei juurikaan viittaa siihen, että näillä havainnoilla olisi kliinistä merkitystä.
Amprenaviiri ei ollut mutageeninen tai genotoksinen useissa in vivo ja in vitro genotoksisuusmäärityksissä, mm bakteerin käänteismutaatiotestissä (Ames Test), hiiren lymfoomakokeessa, rotan mikronukleuskokeessa tai ihmisen perifeerisillä lymfosyyteillä suoritetuissa kromosomipoikkeamakokeessa.
Aikuisilla eläimillä tehdyissä toksikologisissa tutkimuksissa kliinisesti merkittävät löydökset keskittyivät maksaan ja mahasuolikanavan häiriöihin. Maksatoksisuus näkyi kohonneina maksaentsyymiarvoina, maksan painon nousuina ja mikroskooppilöydöksinä, mm maksasolujen nekroosina. Maksatoksisuutta voidaan estää seurannalla ja se voidaan kliinisessä käytössä havaita mittamaalla ASAT, ALAT ja AFOS -arvoja. Merkittävää maksatoksisuutta ei ole havaittu kliinisiin lääketutkimuksiin osallistuneilla potilailla, ei Agenerase-hoidon aikana eikä hoidon lopettamisen jälkeen.
Amprenaviirilla ei ollut vaikutusta hedelmällisyyteen. Paikallista toksisuutta tai herkistämispotentiaalia ei havaittu eläinkokeissa, mutta kanin silmää amprenaviirin havaittiin ärsyttävän lievästi.
Nuorilla eläimillä tehdyissä toksisuustutkimuksissa, joissa eläimet saivat lääkettä neljän päivän iästä lähtien, kuolleisuus oli suurta sekä kontrollieläimillä että amprenaviiria saaneilla. Nämä tulokset viittaavat siihen, että nuorilla eläimillä metaboliset reitit eivät ole täysin kehittyneet ja siten ne eivät voineet erittää amprenaviiria tai joitakin lääkkeen muita tärkeitä aineosia (esim. propyleeniglykolia, PEG400:aa).
PEG400:aan liittyvää anafylaktista reaktiota ei voida poissulkea. Kliinisissä tutkimuksissa amprenaviirin turvallisuutta ja tehoa alle neljän vuoden ikäisillä lapsilla ei ole vielä selvitetty.
Kantavilla hiirillä, kaneilla ja rotilla ei havaittu merkittäviä vaikutuksia alkion/sikiön kehitykseen. Kuitenkin systeemisillä altistuksilla (mitattuna pitoisuuksina plasmassa), jotka olivat merkittävästi alhaisempia (kanit) tai ei merkittävästi korkeampia (rotta), kuin oletettu ihmisen altistus käytettäessä hoidollisia annoksia, havaittiin monia pienempiä muutoksia, mm. kateenkorvan säilymistä ja vähäisiä muutoksia luustossa, jotka osoittivat kehityksen viivästymistä. Kaneilla havaittiin annosriippuvainen istukan painon nousu, mikä saattaa merkitä vaikutuksia istukan toimivuuteen. Sen vuoksi suositellaan, että hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka saavat Agenerasea, käyttäisivät tehokkaita raskaudenehkäisymenetelmiä (esim. kondomi).
Kapselin hylsy: gelatiini, glyseroli,
d-sorbitoli (E420), sorbitaaniliuos, titaanidioksidi, punainen painoväri.
Kapselin sisus:
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
d-Alpha-tokoferolipolyetyleeniglykoli-1000-sukkinaatti (TPGS), makrogoli 400 (PEG 400),
propyleeniglykoli.
Ei oleellinen.
3 vuotta.
Säilytä alle 30oC.
Pidä pakkaus tiiviisti suljettuna.
Valkoinen HDPE-pullo, jossa on 480 kapselia.
Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.
Glaxo Group Ltd
Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford
Middlesex UB6 Iso-Britannia
EU/1/00/148/001
Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 20.10.2000 Myyntilupa uudisetttu viimeksi: 17.11.2005
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Agenerase 150 mg pehmeät kapselit
Agenerase-kapselit sisältävät 150 mg amprenaviiria. Apuaineet:
d-sorbitoli (E420)
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.
Pehmeä kapseli
Pitkänomainen ja läpinäkymätön, väriltään luonnon- tai kermanvalkoinen. Kapselissa on painatus GX CC2.
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Agenerase, yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa on indikoitu HIV-1-infektion hoitoon aikuisilla ja yli 4-vuotiailla lapsilla, jotka ovat aikaisemmin saaneet proteaasi-inhibiittorilääkitystä. Agenerase-kapselit tulee yleensä ottaa pienen ritonaviiriannoksen kanssa, joka toimii amprenaviirin farmakokineettisenä tehosteena (ks. kohdat 4.2 ja 4.5).Amprenaviirin valinnan tulee perustua potilaan virusresistenssitestauksen tuloksiin sekä hänen aikaisemmin saamaansa antiretroviruslääkitykseen (ks. kohta 5.1). Ritonaviirilla tehostetun Agenerasen hyötyä ei ole osoitettu potilailla, jotka eivät ole saaneet proteaasi- inhibiittorihoitoa (ks. kohta 5.1).
Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.
Potilaille on korostettava, että on tärkeää ottaa kaikki hoitoyhdistelmään kuuluvat lääkkeet ohjeen mukaan. Agenerase annostellaan suun kautta ja se voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.
Agenerasea on saatavana myös oraaliliuoksena käytettäväksi lapsilla ja aikuisilla, jotka eivät pysty nielemään kapseleita. Amprenaviirin hyötyosuus oraaliliuoksesta on 14 % huonompi kuin kapseleista; sen vuoksi Agenerase kapseleita ja Agenerase oraaliliuosta ei voi vaihtaa toisiinsa milligramma per milligramma perusteisesti (ks. kohta 5.2).
Aikuiset ja nuoret (12 vuodesta alkaen) (paino yli 50 kg): Suositeltu Agenerase-kapseliannos on 600 mg kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiriä kahdesti vuorokaudessa yhdessä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa.
Jos Agenerase kapseleita käytetään aikuisilla ilman ritonaviirin tehostavaa vaikutusta, on käytettävä korkeampia Agnenerase-annoksia (1200 mg kahdesti vuorokaudessa).
Lapset (4 – 12-vuotiaat) ja potilaat, jotka painavat alle 50 kg: Suositeltu Agenerase-kapseliannos on 20 mg/kg kahdesti vuorokaudessa yhdessä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa, kuitenkin korkeintaan 2400 mg vuorokaudessa (ks. kohta 5.1).
Agenerasen farmakokinetiikkaa, tehoa ja turvallisuutta pienten ritonaviiri- tai muiden proteaasi- inhibiittoriannosten kanssa ei ole tutkittu lapsilla. Sen vuoksi tällaisia hoitoyhdistelmiä on vältettävä lapsilla.
Alle 4-vuotiaat lapset: Agenerasen käyttöä alle 4-vuotiaille lapsille ei suositella, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta ovat riittämättömät (ks. kohta 5.2).
Vanhukset: amprenaviirin farmakokinetiikkaa, tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu yli 65-vuotiailla potilailla. (ks. kohta 5.2)
Munuaisten toiminnan häiriöt: annosta ei katsota tarpeelliseksi muuttaa potilailla, joilla on munuaisten toimintahäiriö (ks. kohta 5.2).
Maksan toiminnan häiriöt: Amprenaviirin pääasiallinen metaboloitumisreitti on maksa. Agenerase- kapseleita on käytettävä varoen potilailla, joilla on maksan toiminnan häiriöitä. Kliinistä tehoa ja turvallisuutta ei ole määritetty tässä potilasryhmässä. Potilaista, joilla on maksan toimintahäiriö, on farmakokineettistä tietoa Agenerase-kapseleiden käytöstä ilman ritonaviirin tehostevaikutusta. Farmakokineettisen tiedon perusteella Agenerase-kapseliannos on pienennettävä tasolle 450 mg kahdesti vuorokaudessa aikuispotilaille, joiden maksan toiminta on heikentynyt kohtalaisesti ja tasolle 300 mg kahdesti vuorokaudessa aikuispotilaille, joiden maksan toiminta on voimakkaasti heikentynyt. Annossuosituksia ei voida antaa lapsille, joiden maksan toiminta on heikentynyt (ks. kohta 5.2).
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Amprenaviirin käyttöä yhdessä ritonaviirin kanssa ei ole tutkittu potilailla, joilla on maksan toimintahäiriö. Tästä yhdistelmästä ei voida antaa annossuosituksia. On noudatettava varovaisuutta, jos näitä lääkkeitä annetaan samanaikaisesti potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan toimintahäiriö. Samanaikainen käyttö potilaille, joilla on vakava maksan toimintahäiriö, on kontraindisoitua (ks. kohta 4.3).
Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille.
Agenerasea ei saa antaa samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, joiden terapeuttinen ikkuna on kapea ja jotka ovat sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) substraatteja. Lääkkeiden samanaikainen ottaminen voi johtaa niiden metabolian kompetitiiviseen estymiseen ja mahdollistaa vakavia ja/tai hengenvaarallisia haittavaikutuksia, kuten rytmihäiriöitä (esim. amiodaroni, bepidiili, kinidiini, terfenadiini, astemitsoli, sisapridi, pimotsidi), hengityksen lamaantumista ja/tai sedaation pidentymistä (esim. suun kautta annettava triatsolaami ja midatsolaami (parenteraalisen midatsolaamin käyttöön liittyvä varoitus, ks. kohta 4.5)) tai perifeeristä vasospasmia tai iskemiaa ja muiden kudosten iskemiaa, mukaan lukien serebraalinen ja myokardiaalinen iskemia (esim. ergotjohdannaiset).
Agenerasen antaminen yhdessä ritonaviirin kanssa potilaille, joilla on vakava maksan toimintahäiriö, on kontraindisoitua.
Rifampisiin käyttö yhdessä Agenerasen ja pienen ritonaviiriannoksen kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.5).
Agenerasea yhdessä ritonaviirin kanssa ei pidä käyttää yhdessä sellaisten valmisteiden kanssa, joiden terapeuttinen ikkuna on kapea ja jotka ovat voimakkaasti riippuvaisia CYP2D6-metaboliasta, esim. flekainidi ja propafenoni (ks. kohta 4.5).
Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä rohdosvalmisteita ei saa käyttää amprenaviirihoidon aikana, koska amprenaviirin pitoisuudet plasmassa voivat laskea ja kliininen teho voi heikentyä (ks. kohta 4.5).
Potilaille on syytä kertoa, että Agenerase tai mikään muukaan nykyinen antiretroviraalinen lääkitys ei paranna HIV-infektiota ja että he voivat edelleen saada opportunistisia infektioita ja muita HIV:n komplikaatioita. Nykyisen antiretrovirushoidon, Agenerase mukaan luettuna, ei ole osoitettu estävän HI- viruksen tartuntaa seksuaalisen kanssakäymisen tai veren välityksellä. Asianmukaisista varotoimista tulisi huolehtia jatkuvasti.
Olemassa olevan farmakodynaamisen tiedon perusteella amprenaviiria on käytettävä yhdessä vähintään kahden muun antiretroviruslääkkeen kanssa. Kun amprenaviiria annetaan monoterapiana, kehittyy nopeasti resistenttejä viruksia (ks. kohta 5.1). Agenerase-kapselit tulee tavallisesti antaa yhdessä pienen ritonaviiriannoksen kanssa ja yhdessä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa (ks. kohta 4.2).
Potilailla, joilla on entuudestaan maksan toimintahäiriö, mukaan lukien krooninen aktiivinen hepatiitti, on enemmän poikkeamia maksan toiminnassa antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aikana ja heitä tulee seurata normaalin hoitokäytännön mukaisesti. Jos tällaisilla potilailla havaitaan maksan häiriöiden pahenemista, on harkittava hoidon keskeyttämistä tai lopettamista.
Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Agenerasen ja ritonaviirin yhdistelmän ja flutikasonin tai muiden CYP3A4:n metaboloimien glukokortikoidien samanaikaista käyttöä ei suositella, ellei hoidosta mahdollisesti koituva hyöty ole suurempi kuin systeemisten kortikosteroidivaikutusten (mukaan lukien Cushingin oireyhtymä ja lisämunuaiskuoren vajaatoiminta) vaara (ks. kohta 4.5).
HMG-CoA reduktaasin estäjien lovastatiinin ja simvastatiinin metabolia on voimakkaasti riippuvaista CYP3A4-entsyymistä. Siten Agenerasen käyttöä samanaikaisesti simvastatiinin tai lovastatiinin kanssa ei suositella, koska se lisäisi myopatian (myös rabdomyolyysin) vaaraa. Varovaisuutta on noudatettava myös, jos Agenerasea käytetään samanaikaisesti atorvastatiinin kanssa, joka vähäisemmässä määrin metaboloituu CYP3A4:n välityksellä. Tällaisessa tilanteessa on harkittava atorvastatiinin annoksen pienentämistä. Jos HMG-CoA-reduktaasinestäjähoito on indisoitua, suositellaan, että käytetään joko pravastatiinia tai fluvastatiinia (ks. kohta 4.5).
Joillekin lääkeaineille, joilla saattaa olla vakavia tai hengenvaarallisia haittavaikutuksia, kuten karbamatsepiini, fenobarbitoli, fenytoiini, trisykliset antidepressiivit, kinidiini ja varfariini (tarkkailtava INR:ää) on olemassa pitoisuudenmääritysmenetelmiä, joiden avulla yhteiskäyttöön mahdollisesti liittyvät ongelmat pitäisi voida minimoida.
Agenerasea ei suositella käytettäväksi yhdessä halofantriinin tai lidokaiinin (systeemisen) kanssa (ks. kohta 4.5).
Kouristuksia ehkäiseviä lääkkeitä (karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini) tulee käyttää varoen. Agenerasen teho voi laskea, koska näitä lääkkeitä saavilla amprenaviiripitoisuudet plasmassa ovat alempia (ks. kohta 4.5).
Suositellaan, että immunosupressiivisten lääkkeiden (siklosporiini, takrolimuusi, rapamysiini) pitoisuuksia seurataan, kun niitä annetaan samanaikaisesti Agenerasen kanssa (ks. kohta 4.5).
On noudatettava varovaisuutta, kun Agenerasea annetaan samanaikaisesti PDE5-inhibiittorien kanssa (esim. sildenafiili ja vardenafiili) (ks. kohta 4.5).
On noudatettava varovaisuutta, kun Agenerasea annetaan samanaikaisesti delaviridiinin kanssa (ks. kohta 4.5).
Rifabutiiniannosta suositellaan pienennettäväksi vähintään 50 %, kun sitä käytetään yhdessä Agenerasen kanssa. Kun lisäksi annetaan ritonaviiria, annosta voi olla tarpeen pienentää vielä enemmän (ks. kohta 4.5).
Koska amprenaviirilla voi olla metabolisia interaktioita hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden kanssa, niiden teho voi muuttua. Puutteellisten tietojen vuoksi yhteisvaikutusten luonnetta ei voida ennakoida. Sen vuoksi suositellaan, että hedelmällisessä iässä olevat naiset käyttävät muita luotettavia ehkäisymenetelmiä (ks. kohta 4.5).
Amprenaviirin antaminen samanaikaisesti metadonin kanssa saa aikaan metadonipitoisuuksien laskemisen. Sen vuoksi, jos metadonia ja amprenaviiria annetaan samanaikaisesti, potilaita on tarkkailtava opiaattivieroitusoireiden havaitsemiseksi, erityisesti, jos potilas saa myös pieniä annoksia ritonaviiria. Toistaiseksi ei voida antaa suosituksia siitä miten amprenaviiriannosta on muutettava silloin, kun sitä käytetään yhdessä metadonin kanssa.
Koska Agenerase-kapselit sisältävät E-vitamiinia (109 IU / 150 mg:n kapseli), suositellaan, että potilaat eivät ota E-vitamiinivalmisteita.
Agenerase-kapselit sisältävät myös sorbitolia (E420). Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-intolerassi, ei pidä käyttää tätä lääkettä.
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Agenerase oraaliliuoksen sisältämän suuren propyleeniglykolimäärän aiheuttaman mahdollisen toksisuusvaaran vuoksi tätä valmistemuotoa ei pidä käyttää alle 4-vuotiailla lapsilla ja sitä on käytettävä varoen tietyillä muilla potilasryhmillä. Ks. Agenerase tarkemmin oraaliliuoksen valmisteyhteenveto.
Ihottuma/ihoreaktiot
Useimmat potilaat, jotka saavat lievää tai kohtalaista ihottumaa, voivat jatkaa Agenerase-hoitoa. Sopivat antihistamiinit (esim. setiritsiini dihydrokloridi) voivat vähentää kutinaa ja nopeuttaa ihottuman paranemista. Agenerasen ottaminen on lopetettava pysyvästi, jos ihottumaan liittyy systeemisiä tai allergisia oireita tai limakalvo-oireita (ks. kohta 4.8).
Hyperglykemia
Antiretroviraalista proteaasi-inhibiittorihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu uusia tapauksia diabetes mellitusta, hyperglykemiaa tai jo olemassa olevan diabetes mellituksen pahenemista. Joillakin potilailla hyperglykemia oli vakavaa ja joissakin tapauksissa siihen liittyi myös ketoasidoosi. Monilla potilaista oli arviointia vaikeuttavia sairauksia, joiden hoitoon käytettiin lääkeaineita, jotka saattavat aiheuttaa diabetes mellituksen tai hyperglykemian kehittymistä. Veren glukoosiarvot on syytä mitata ennen Agenerase-hoidon aloittamista sekä säännöllisin välein hoidon aikana.
Lipodystrofia
Eri antiretroviruslääkkeitä samanaikaisesti saaneilla HIV-potilailla on esiintynyt kehon rasvakudosten uudelleenjakautumista (lipodystrofiaa). Toistaiseksi ei tiedetä, mitä pitkäaikaisvaikutuksia tällä on. Ilmiön syntymekanismia ei tunneta täysin. On arveltu, että viskeraalinen lipomatoosi liittyy proteaasi- inhibiittoreihin sekä vastaavasti lipoatrofia nukleosidianalogikäänteiskopioijaentsyyminestäjiin. Suurempi lipodystrofian riski on liittynyt toisaalta tiettyihin potilaan ominaisuuksiin, esim. korkeampaan ikään ja toisaalta lääkitykseen liittyviin asioihin, kuten antiretrovirushoidon pitkään kestoon sekä siihen liittyviin
metabolisiin häiriöihin. Potilaan kliiniseen tutkimukseen tulee kuulua rasvakudoksen uudelleenjakautumiseen viittaavien arviointi.
Lipidiarvojen nousut
Amprenaviirihoito on nostanut triglyseridi- ja kolesteroliarvoja. Triglyseridi- ja kolesteroliarvot on syytämitata ennen Agenerase-hoidon aloittamista sekä säännöllisin välein hoidon aikana (ks. kohta 4.8). Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä tulee hoitaa tavallisen kliinisen käytännön mukaisesti.
Hemofiliapotilaat
Tyypin A ja B hemofiliapotilailla on raportoitu lisääntynyttä verenvuotoa, myös spontaaneja mustelmia ja verenkertymiä nivelissä, kun he ovat saaneet proteaasi-inhibiittorihoitoa. Joillekin potilaille on annettu ylimääräistä faktori VIII:aa. Yli puolella raportoiduista tapauksista proteaasi-inhibiittorihoitoa jatkettiin tai se aloitettiin uudestaan, jos se oli keskeytetty. Syy-yhteyden oletetaan olevan olemassa, vaikka vaikutusmekanismia ei ole selvitetty. Hemofiliapotilaille on sen vuoksi syytä kertoa lisääntyneestä verenvuotomahdollisuudesta.
Immuunireaktivaatio -oireyhtymä
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloitus voi vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla laukaista tulehdusreaktion. Opportunististen patogeenien aiheuttama latentti infektio voi muuttua oireiseksi aiheuttaen vakavia kliinisiä oireita tai oireiden lisääntymistä. Tällaisia oireita on havaittu erityisesti yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä tulehduksista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis cariniin aiheuttama keuhkokuume. Kaikkia tulehdusoireita tulee seurata ja tarvittaessa aloittaa niiden hoito.
Osteonekroosi: osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin syitä tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja -kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.
Yhteisvaikutuksia on tutkittu siten, että amprenaviiri on ainoa proteaasi-inhibiittori. Kun amprenaviiria ja ritonaviiria annetaan samanaikaisesti, ritonaviirin metabolinen yhteisvaikutusprofiili voi olla vallitseva, koska ritonaviiri on potentimpi CYP3A4:n estäjä. Ritonaviiri estää myös CYP2D6:tta ja indusoi CYP3A4:ää, CYP1A2:ta, CYP2C9:ää ja glukuronosyylitransferaasia. Sen vuoksi on tutustuttava ritonaviirin koko valmisteyhteenvetoon ennen kuin aloitetaan Agenerasen ja ritonaviirin yhteiskäyttö.
Amprenaviiri ja ritonaviiri metaboloituvat ensisijaisesti maksassa CYP3A4:n vaikutuksesta. Sen vuoksi lääkkeet, jotka myös metaboloituvat tätä kautta tai jotka muuttavat CYP3A4:n aktiivisuutta, voivat muuttaa amprenaviirin farmakokinetiikkaa. Samoin amprenaviiri ja ritonaviiri saattavat muuttaa muiden sellaisten lääkkeiden farmakokinetiikkaa, jotka metaboloituvat tätä kautta.
CYP3A4-substraatit, joilla on kapea terapeuttinen indeksi
Agenerasea ei saa antaa samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna ja joissa on vaikuttavia aineita, jotka ovat sytokromi P450 3A4 (CYP3A4):n substraatteja. Yhteiskäyttö voi johtaa näiden aineiden metabolian kompetitiiviseen estymiseen ja siten nostaa niiden pitoisuuksia plasmassa ja johtaa vakaviin ja/tai hengenvaarallisiin haittavaikutuksiin kuten sydämen rytmihäiriöihin (esim. amiodaroni, astemitsoli, bepridiili, sisapridi, pimotsidi, kinidiini, terfenadiini) tai perifeeriseen vasospasmiin tai iskemiaan (esim. ergotamiini, dihydroergotamiini).
CYP2D2 substraatit, joilla on kapea terapeuttinen indeksi
Agenerasea yhdessä ritonaviirin kanssa ei saa antaa samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, joissa on vaikuttavia aineita, joiden metabolia riippuu suuresti CYP2D6:sta ja joiden korkeisiin pitoisuuksiin plasmassa liittyy vakavia ja/tai hengenvaarallisia haittavaikutuksia. Tällaisia vaikuttavia aineita ovat flekainidi ja propafenoni.
Rifampisiini
Rifampisiini on voimakas CYP3A4:n indusoija ja sen on osoitettu pienentävän amprenaviirin AUC:tä 82 %:lla. Tämä voi johtaa hoidon virologiseen epäonnistumiseen ja resistenssin kehittymiseen. Kun
altistuksen pienenemistä yritettiin kompensoida lisäämällä muiden ritonaviirin kanssa käytettyjen proteaasi- inhibiittoreiden annoksia, maksareaktiot olivat yleisiä. Rifampisiin käyttö yhdessä Agenerasen ja pienen ritonaviiriannoksen kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).
Mäkikuisma (Hypericum perforatum)
Amprenaviirin pitoisuudet seerumissa voivat laskea, jos samanaikaisesti käytetään mäkikuismarohdosvalmistetta (Hypericum perforatum). Tämä johtuu siitä, että mäkikuisma indusoi lääkettä metaboloivia entsyymejä. Tämän vuoksi mäkikuismaa sisältäviä rohdosvalmisteita ei pidä käyttää yhdessä Agenerasen kanssa. Jos potilas käyttää jo mäkikuismaa, on tarkistettava amprenaviiri- ja jos mahdollista viruspitoisuudet ja lopetettava mäkikuisman käyttö. Amprenaviiripitoisuudet voivat nousta, kun mäkikuisma lopetetaan. Amprenaviiriannosta voi olla tarpeen tarkistaa. Indusoivat vaikutukset voivat säilyä 2 viikkoa mäkikuismahoidon lopettamisen jälkeen.
Muut yhdistelmät
On huomioitava, että alla olevat tiedot yhteisvaikutuksista on saatu aikuispotilaista.
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Antiretroviraaliset lääkeaineet
Indinaviiri: Kun indinaviiria annettiin samanaikaisesti amprenaviirin kanssa, sen AUC pieneni 38 %, Cmin laski 27 % ja Cmax 22 %. Näiden muutosten kliinistä merkitystä ei tiedetä. Amprenaviirin AUC puolestaan kasvoi 33 %, Cmin nousi 25 % ja Cmax 18 %.Kummankaan lääkkeen annosta ei tarvitse muuttaa, kun indinaviiria annetaan samanaikaisesti amprenaviirin kanssa.
Sakvinaviiri: Kun sakvinaviiria annettiin samanaikaisesti amprenaviirin kanssa, sen AUC pieneni
19 %, Cmin laski 48 % ja Cmax nousi 21 %. Näiden muutosten kliinistä merkitystä ei tiedetä. Amprenaviirin AUC pieneni 32 %, Cmin laski 14 % ja Cmax 37 %. Kummankaan lääkkeen annosta ei tarvitse muuttaa, kun sakvinaviiria annetaan samanaikaisesti amprenaviirin kanssa.
Nelfinaviiri: Kun nelfinaviiria annettiin samanaikaisesti amprenaviirin kanssa sen AUC kasvoi 15 %, Cmin nousi 14 % ja Cmax 12 %. Amprenaviirin Cmax laski 14 %, kun taas AUC kasvoi 9 % ja Cmin nousi 189 %. Kummankaan lääkkeen annosta ei tarvitse muuttaa, kun nelfinaviiria annetaan samanaikaisesti amprenaviirin kanssa (ks. alla myös efavirentsi).
Ritonaviiri:. amprenaviirin AUC kasvoi 64 %, Cmin nousi 508 % ja Cmax laski 30 %, kun ritonaviiria (100 mg kahdesti vuorokaudessa) annettiin samanaikaisesti ampernaviirikapseleiden (600 mg kahdesti vuorokaudessa) kanssa verrattuna arvoihin, jotka saavutettiin amprenaviirikapseliannostuksella 1200 mg kahdesti vuorokaudessa. Kliinisissä tutkimuksissa on käytetty annoksia 600 mg amprenaviiria kahdesti vuorokaudessa + 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa; tutkimukset ovat vahvistaneet tämän yhdistelmän turvallisuuden ja tehokkuuden.
Lopinaviiri/ritonaviiri (Kaletra): avoimessa, ei-paastonneilla henkilöillä suoritetussa farmakokinetiikkatutkimuksessa lopinaviirin AUC pieneni 38 %, Cmax laski 28 % ja Cmin 52 %, kun amprenaviiria (750 mg kahdesti vuorokaudessa) annettiin yhdistelmänä Kaletran kanssa (400 mg lopinaviiria
+ 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa). Samassa tutkimuksessa amprenaviirin AUC kasvoi 72 %, Cmax nousi 12 % ja Cmin 483 % verrattuna arvoihin, joita saadaan tavanomaisilla amprenaviiriannoksilla (1200 mg kahdesti vuorokaudessa).
Yhdistelmällä amprenaviiri (600 mg kahdesti vuorokaudessa) ja Kaletra (400 mg lopinaviiria + 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa) saavutetut amprenaviirin Cmin-arvot plasmassa ovat noin 40 – 50 % alemmat kuin jos amprenaviiria (600 mg kahdesti vuorokaudessa) annetaan yhdessä ritonaviirin kanssa (100 mg kahdesti vuorokaudessa).
Jos amprenaviiri + Kaletra lääkeyhdistelmään lisätään lisää ritonaviiria, lopinaviirin Cmin-arvot nousevat, mutta amprenaviirin Cmin-arvot eivät.
Amprenaviirin ja lopinaviiri+ritonaviirin yhteiskäytöstä ei voida antaa annossuosituksia, mutta suositellaan,
että potilaita seurataan tarkasti, koska tämän yhdistelmän turvallisuutta ja tehoa ei tunneta.
Tsidovudiini: Kun tsidovudiinia annettiin samanaikaisesti amprenaviirin kanssa, sen AUC kasvoi
31 % ja Cmax nousi 40 %. Amprenaviirin AUC ja Cmax olivat muuttumattomia. Kummankaan lääkkeen annosta ei tarvitse muuttaa, kun tsidovudiinia annetaan yhdessä amprenaviirin kanssa.
Lamivudiini: Kun lamivudiinia annettiin samanaikaisesti amprenaviirin kanssa, kummankin AUC ja Cmax pysyivät muuttumattomina. Kummankaan lääkkeen annosta ei tarvitse muuttaa, kun lamivudiinia annetaan samanaikaisesti amprenaviirin kanssa.
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Abakaviiri: Kun abakaviiria annettiin samanaikaisesti amprenaviirin kanssa, sen AUC, Cmin ja Cmax pysyivät muuttumattomina. Amprenaviirin AUC kasvoi 29 % , Cmin nousi 27 % ja Cmax nousi 47 %. Kummankaan lääkkeen annosta ei tarvitse muuttaa, kun abakaviiria annetaan samanaikaisesti amprenaviirin kanssa.
Didanosiini: Amprenaviirin ja didanosiinin yhteiskäytöstä ei ole tehty farmakokineettisiä tutkimuksia. Koska didanosiinivalmisteseen liittyy antasidikomponentti, suositellaan, että didanosiinin ja Agenerasen antamisen välillä olisi vähintään yksi tunti (ks. Antasidit).
Efavirentsi: Efavirentsin on havaittu pienentävän amprenaviirin AUC:tä noin 40 % ja samaten laskevan Cmax ja Cmin,ss -arvoja noin 40 %. Kun amprenaviiriin yhdistetään ritonaviiri, efavirentsin vaikutus korvautuu ritonaviirin farmakokineettisellä tehostusvaikutuksella. Sen vuoksi, jos efavirentsiä annetaan yhdistelmänä amprenaviirin (600 mg kahdesti vuorokaudessa) ja ritonaviirin (100 mg kahdesti vuorokaudessa) kanssa, annoksia ei tarvitse muuttaa. Lisäksi, jos efavirentsiä annetaan yhdistelmänä amprenaviirin ja nelfinaviirin kanssa, minkään lääkkeen annosta ei tarvitse muuttaa.
Efavirentsin käyttöä yhdessä amprenaviirin ja sakvinaviirin kanssa ei suositella, koska tämä alentaisi altistusta kummallekin proteaasi-inhibiittorille.
Amprenaviirin käytöstä yhdessä jonkin toisen proteaasi-inhibiittorin ja efavirentsin kanssa lapsilla ei voida antaa annossuosituksia. Tällaisia yhdistelmiä on vältettävä potilailla, joilla on maksan toimintahäiriö.
Nevirapiini: Nevirapiinin vaikutus muihin proteaasi-inhibiittoreihin ja olemassa oleva rajallinen kokemus viittaavat siihen, että nevirapiini saattaa alentaa seerumin amprenaviiripitoisuuksia.
Delaviridiini: Delaviridiinin AUC pieneni 61 %, Cmax aleni 47 % ja Cmin laski 88 %, kun sitä annettiin samanaikaisesti amprenaviirin kanssa. Amprenaviirin AUC puolestaan kasvoi 130 %, Cmax nousi 40 % ja Cmin nousi 125%. Amprenaviirin ja delaviridiinin yhteiskäytölle ei siten voida antaa annossuosituksia. Jos näitä lääkkeitä käytetään samanaikaisesti, on noudatettava varovaisuutta, koska delaviridiinin teho voi heikentyä pitoisuuksien plasmassa laskiessa, mahdollisesti alle terapeuttisten tasojen.
Amprenaviirin ja pienten ritonaviiriannosten käytöstä yhdessä delaviridiinin kanssa ei voida antaa annossuosituksia. Jos näitä lääkkeitä annetaan samanaikaisesti, on noudatettava varovaisuutta ja potilaan
kliinistä tilaa ja virologisia arvoja on seurattava tarkoin, koska on vaikea ennakoida amprenaviiri + ritonaviiri
–yhdistelmän vaikutusta delaviridiiniin.
Antibiootit/sienilääkkeet:
Rifabutiini: Amprenaviirin antaminen samanaikaisesti rifabutiinin kanssa lisää rifabutiinin AUC:tä 193 %:lla ja lisää rifabutiiniin liittyviä haittavaikutuksia. Plasman rifabutiinipitoisuuksien nousu johtuu todennäköisesti siitä, että amprenaviiri estää rifabutiinin CYP3A4 välitteistä metaboliaa. Kun on kliinisesti tarpeellista antaa rifabutiinia samanaikaisesti Agenerasen kanssa, rifabutiiniannosta suositellaan pienennettävän vähintään puolella suositellusta annoksesta vaikka tästä ei olekaan kliinistä tietoa. Rifabutiiniipitoisuudet voivat nousta enemmänkin, jos ritonaviiria annetaan samanaikaisesti sen kanssa.
Klaritromysiini: Klaritromysiinin AUC ja Cmin pysyivät muuttumattomina ja Cmax laski 10 %, kun sitä annettiin samanaikaisesti amprenaviirin kanssa. Amprenaviirin AUC puolestaan kasvoi 18 %, Cmin nousi 39
%, ja Cmax 15 %. Kummankaan lääkkeen annosta ei tarvitse muuttaa, kun klaritromysiiniä annetaan samanaikaisesti amprenaviirin kanssa. Klaritromysiinipitoisuudet voivat nousta, jos yhdistelmässä on myös ritonaviiri.
Erytromysiini: Agenerasen käytöstä yhdessä erytromysiinin kanssa ei ole farmakokineettisiä tutkimuksia, mutta molempien lääkkeiden pitoisuudet plasmassa saattavat nousta, jos lääkkeitä käytetään samanaikaisesti.
Ketokonatsoli / itrakonatsoli: Kun ketokonatsolia annettiin samanaikaisesti pelkän amprenaviirin kanssa, sen AUC kasvoi 44 % ja Cmax nousi 19 %. Amprenaviirin AUC kasvoi 31 % ja Cmax laski
16 %.Itrakonatsolipitoisuuksien oletetaan nousevan samalla tavalla kuin ketokonatsolin. Jos ketokonatsolia
tai itrakonatsolia annetaan samanaikaisesti amprenaviirin kanssa, minkään näistä lääkkeistä annoksia ei tarvitse muuttaa.
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Kun fosamprenaviiria (700 mg) ja ritonaviiria (100 mg) kahdesti vuorokaudessa annosteltiin yhdessä
ketokonatsolin kanssa (200 mg) kerran vuorokaudessa, ketokonatsolin Cmax nousi 25 % ja AUC(0-τ) kasvoi 2,69-kertaiseksi verrattuna vastaaviin tunnuslukuihin, joita saatiin, kun ketokonatsolia 200 mg kerran vuorokaudessa annettiin ilman samanaikaista fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää. Amprenaviirin Cmax, AUC ja Cmin pysyivät muuttumattomina. Kun ketokonatsolia tai itrakonatsolia käytetään yhdessä Agenerasen ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa, korkeita annoksia (> 200 mg/vrk) ei suositella.
Muut mahdolliset yhteisvaikutukset:
Muilla alla luetelluilla lääkkeillä, joista osa on CYP3A4:n substraatteja, inhibiittoreita tai indusoijia, voi olla yhteisvaikutuksia Agenerasen kanssa. Näiden mahdollisten yhteisvaikutusten kliinistä merkitystä ei tiedetä eikä sitä ole tutkittu. Potilaita on sen vuoksi syytä seurata toksisten oireiden havaitsemiseksi, kun näitä lääkkeitä käytetään yhdessä Agenerasen kanssa.
Antasidit: Muista proteaasi-inhibiittoreista saadun tiedon perusteella suositellaan, että antasideja ei oteta samaan aikaan Agenerasen kanssa, koska se voisi heikentää imeytymistä. Suositellaan, että Agenerase- ja antasidiannosten välissä olisi ainakin tunti aikaa.
Antikonvulsiivit: entsyymejä indusoivien antikonvulsiivien (fenytoiini, fenobarbitali, karbamatsepiini) samanaikainen käyttö amprenaviirin kanssa voi johtaa plasman amprenaviiripitoisuuksien laskuun. Näitä yhdistelmiä tulee käyttää varoen ja suositellaan, että pitoisuuksien pysymistä terapeuttisella tasolla seurataan (ks. kohta 4.4).
Kalsiumkanavan salpaajat: Amprenaviiri saattaa nostaa kalsiumkanavan salpaajien, kuten amlodipiinin, diltiatseemin, felodipiinin, isradipiinin, nikardipiinin, nifedipiinin, nimodipiinin, nisoldipiinin ja verapamiilin pitoisuuksia seerumissa, mikä saattaisi lisätä niiden tehoa tai toksisuutta.
Erektiohäiriölääkkeet: Muista proteaasi-inhibiittoreista saadun tiedon perusteella on syytä noudattaa varovaisuutta määrättäessä PDE5-inhibiittoreita (esim. sildenafiilia ja vardenafiilia) potilaille, jotka saavat
Agenerasea. Agenerasen samanaikainen käyttö saattaa nostaa PDE5-inhibiittorien pitoisuuksia plasmassa merkittävästi ja tämä voi johtaa näihin liittyviin haittavaikutuksiin, mm. hypotensioon, näköhäiriöihin ja priapismiin (ks. kohta 4.4).
Flutikasonipropionaatti (yhteisvaikutus ritonaviirin kanssa): kliinisessä tutkimuksessa, jossa annettiin 100 mg:n ritonaviirikapseleita kahdesti vuorokaudessa samanaikaisesti nenän kautta annostellun 50 µg:n flutikasonipropionaattiannosten kanssa (neljästi vuorokaudessa) seitsemän päivän ajan terveille vapaaehtoisille, flutikasonipropionaatin pitoisuudet plasmassa nousivat merkittävästi, kun taas kortisolitasot alenivat noin 86 %:lla (90 %:n luottamusväli 82 – 89 %). Vaikutusten voidaan olettaa olevan suurempia, kun flutikasonipropionaatti annostellaan hengityksen kautta. Systeemisiä kortikosteroidivaikutuksia, mukaan lukien Cushingin oireyhtymä ja lisämunuaiskuoren vajaatoiminta, on raportoitu potilailla, jotka saavat ritonaviiria samanaikaisesti hengitetyn tai nenän kautta annostellun flutikasonipropionaatin kanssa. Tämä on mahdollista myös muiden P450 3A -reittiä metaboloituvien kortikosteroidien, esim. budenosidin, käytön yhteydessä. Tästä johtuen Agenerasen ja ritonaviirin yhdistelmän ja näiden glukokortikoidien samanaikaista käyttöä ei suositella, ellei hoidosta odotettava hyöty ole suurempi kuin systeemisten kortikosteroidivaikutusten vaara (ks. kohta 4.4). On harkittava glukokortikoidiannoksen pienentämistä ja potilaan tarkkaa seurantaa paikallisten ja systeemisten vaikutusten havaitsemiseksi tai vaihdettava glukokortikoidiin, joka ei ole CYP3A4:n substraatti (esim. beklometasoni). Lisäksi, kun glukokortikoidi päätetään lopettaa, annosta voi olla tarpeen alentaa vähitellen pitemmän ajan kuluessa. Suuren systeemisen flutikasonialtistuksen vaikutuksia ritonaviirin pitoisuuksiin plasmassa ei vielä tunneta.
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
HMG-CoA-reduktaasinestäjät: HMG-CoA-reduktaasinestäjien, joiden metabolia riippuu voimakkaasti CYP3A4:stä, esim. lovastatiinin ja simvastatiinin, pitoisuuksien plasmassa oletetaan kohoavan huomattavasti, jos niitä käytetään yhdessä Agenerasen kanssa. Koska kohonneet HMG-CoA- reduktaasinestäjäpitoisuudet voivat aiheuttaa myopatiaa, myös rabdomyolyysia, näiden lääkkeiden samanaikaista antamista Agenerasen kanssa ei suositella. Atorvastatiinin metabolia on vähemmän riippuvaista CYP3A4:stä. Kun sitä käytetään yhdessä Agenerasen kanssa, on käytettävä alhaisinta mahdollista atorvastatiiniannosta. Pravastatiinin ja fluvastatiinin metabolia ei ole CYP3A4-riippuvaista eikä yhteisvaikutuksia proteaasi-inhibiittoreiden kanssa odoteta esiintyvän. Jos HMG-CoA-reduktaasinestäjähoito on indisoitua, suositellaan, että käytetään pravastatiinia tai fluvastatiinia.
Immunosupressiiviset lääkeaineet: suositellaan, että immunosuppressiivien pitoisuuksia seurataan tiheästi, kunnes pitoisuudet ovat vakiintuneet, koska siklosporiinin, rapamysiinin ja takrolimuusin pitoisuudet plasmassa voivat nousta, kun niitä annetaan samanaikaisesti amprenaviirin kanssa (ks. kohta 4.4).
Midatsolaami: midatsolaami metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n välityksellä. Yhteiskäyttö Agenerasen (ritonaviirin kanssa tai ilman) kanssa voi nostaa tämän bentsodiatsepiinin pitoisuuksia huomattavasti. Agenerasen käyttöä samanaikaisesti bentsodiatsepiinien kanssa ei ole tutkittu yhteisvaikutustutkimuksella. Muista CYP3A4-estäjistä saadun tiedon perusteella midatsolaamin pitoisuuksien plasmassa oletetaan olevan huomattavasti korkeampia, kun midatsolaami annostellaan suun kautta. Sen vuoksi Agenerasea ei pidä antaa samanaikaisesti suun kautta annostellun midatsolaamin kanssa (ks. kohta 4.3). Jos Agenerasea käytetään samanaikaisesti parenteraalisen midatsolaamin kanssa, tulee noudattaa varovaisuutta. Tiedot parenteraalisen midatsolaamin käytöstä yhdessä muiden proteaasi-inhibiittorien kanssa viittaavat siihen, että midatsolaamin pitoisuudet plasmassa voivat nousta 3 – 4 –kertaisiksi. Jos Agenerasea, ritonaviirin kanssa tai ilman, annetaan samanaikaisesti parenteraalisen midatsolaamin kanssa, tämä tulisi tehdä tehostetun valvonnan yksikössä tai vastaavissa olosuhteissa, joissa potilasta voidaan pitää tarkassa kliinisessä seurannassa ja jossa on valmius hoitoon hengityksen lamaantumisen ja/tai sedaation pidentymisen varalta. Midatsolaamin annoksen muuttamista on harkittava, varsinkin jos annetaan enemmän kuin yksi annos midatsolaamia.
Metadoni ja opiaattijohdannaiset: metadonin käyttö yhdessä amprenaviirin kanssa sai aikaan metadonin aktiivin enantiomeerin (R-enantiomeeri) Cmax:in laskemisen 25 %:lla ja AUC:n pienenemisen 13 %:lla, kun taas metadonin inaktiivin enantiomeerin (S-enantiomeeri) Cmax laski 48 %, AUC pieneni 40 % ja Cmin laski 23 %. Jos metadonia ja amprenaviiria annetaan samanaikaisesti, potilaita on tarkkailtava opiaattivieroitusoireiden havaitsemiseksi, erityisesti, jos potilas saa myös pieniä annoksia ritonaviiria.
Kun vertailukohteena käytettiin historiallista vertailuryhmää (ei samankaltaistettu), metadonin ja amprenaviirin samanaikainen käyttö sai aikaan amprenaviirin AUC:n pienenemisen 30 %:lla, Cmax:in laskemisen 27 %:lla ja Cmin:in laskemisen 25 %:lla. Amprenaviiriannoksen muuttamisesta silloin, kun sitä annetaan samanaikaisesti metadonin kanssa, ei voida toistaiseksi antaa suosituksia historiallisen vertailuaineiston väistämättömän epäluotettavuuden vuoksi.
Oraaliset antikoagulantit: INR:ää (International Normalised Ratio) suositellaan seurattavaksi tavallista useammin, jos Agenerasea annetaan yhdessä varfariinin tai jonkin muun oraalisen antikoagulantin kanssa, koska niiden antitromboottinen vaikutus voi vähentyä tai lisääntyä (ks. kohta 4.4).
Steroidit: Estrogeeneilla ja progestogeeneillä voi olla yhteisvaikutuksia amprenaviirin kanssa, mutta olemassa oleva tieto ei riitä ennustamaan yhteisvaikutuksen laatua. Valmisteen 0,035 mg etinyyliestradiolia ja 1,0 mg noretindromia samanaikainen käyttö sai aikaan amprenaviirin AUC:n pienenemisen 22 %:lla ja Cmin:in laskun 20 %:lla. Cmax pysyi muuttumattomana. Etinyyliestradiolin Cmin nousi 32 % noretindromin AUC kasvoi 18 % ja Cmin nousi 45 %. Hedelmällisessä iässä oleville naisille suositellaan muita ehkäisymenetelmiä. Samanaikaisesti annetun ritonaviirin vaikutusta hormonaalisilla ehkäisyvalmisteilla saavutettaviin pitoisuuksiin ei voida ennakoida ja sen vuoksi suositellaan käytettäväksi myös muita ehkäisymenetelmiä.
Trisykliset antidepressiivit: trisyklisten antidepressiivien terapeuttisia vaikutuksia ja haittavaikutuksia on seurattava huolella, kun niitä (esim. desipramiini ja nortriptyliini) annetaan samanaikaisesti Agenerasen kanssa (ks. kohta 4.4).
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Paroksetiini: plasman paroksetiinipitoisuus voi laskea merkitsevästi, kun sitä annetaan samanaikaisesti amprenaviirin ja ritonaviirin kanssa. Yhteisvaikutuksen mekanismia ei vielä tunneta. Historiallisen vertailun mukaan paroksetiini ei vaikuttanut amprenaviirin farmakokinetiikkaan. Siten, jos paroksetiinia annetaan yhdessä Agenerasen ja ritonaviirin kanssa, on suositeltavaa titrata paroksetiiniannos antidepressiivivaikutuksen kliinisen arvion perusteella. Lisäksi, potilaita, jotka saavat vakaata annosta paroksetiinia ja jotka aloittavat Agenerase- ja ritonaviirihoidon, on syytä seurata antidepressiivivaikutuksen suhteen.
Muut lääkkeet: Amprenaviiri saattaa nostaa muidenkin lääkkeiden pitoisuuksia plasmassa. Näitä ovat mm. klotsapiini, karbamatsepiini, simetidiini, dapsoni ja loratadiini.
Jotkin aineet (esim. lidokaiini (systeeminen) ja halofantriini) voivat aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia, kun niitä annetaan Agenerasen kanssa. Samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.4).
Raskaus: Ei ole olemassa tarkkoja tietoja amprenaviirin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeet osoittavat reproduktiivista toksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta.
Tätä lääkettä tulee käyttää raskauden aikana vasta, kun mahdollisia etuja on huolellisesti verrattu sikiölle mahdollisesti koituvaan vaaraan.
Imetys: Amprenaviiriin liittyviä aineosia havaittiin rotan maidossa, mutta ei tiedetä erittyykö amprenaviiri äidinmaitoon. Lisääntymistutkimuksessa, jossa kantaville rotille annettiin amprenaviiria alkaen munasolun kiinnittymisestä kohdun seinämään ja koko imettämisen ajan, jälkeläisten painot nousivat imetyksen aikana tavallista vähemmän. Emorottien systeeminen altistuminen oli tässä tapauksessa samanlainen kuin ihmisen altistuminen käytettäessä suositeltuja annoksia. Näiden jälkeläisten myöhempään kehitykseen, mukaan lukien hedelmällisyys ja lisääntymiskyky, emon saamalla amprenaviirilla ei ollut vaikutusta.
Yllämainituista syistä suositellaan, että Agenerasea saavat äidit eivät imetä lapsiaan. Lisäksi suositellaan, että aina kun mahdollista, HIV-infektoituneet äidit eivät imettäisi lapsiaan välttääkseen HIV:n tarttumisen.
Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty (ks. kohta 4.8).
Agenerasen turvallisuutta on tutkittu aikuisilla ja vähintään 4-vuotiailla lapsilla, kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, yhdessä monien muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa Ageneraseen liittyväksi katsottuja haittavaikutuksia olivat maha-suolikanavan oireet, ihottuma ja suun tai suunympäryksen harhatuntemukset. Useimmat Agenerase-hoitoon liittyvät haittavaikutukset olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia, niitä esiintyi hoidon alkuvaiheessa ja ne aiheuttivat harvoin hoidon lopettamisen. Monien osalta on epäselvää, liittyvätkö ne Ageneraseen, moniin muihin samanaikaisesti käytettyihin HIV-lääkkeisiin vai itse taudin kulkuun.
Lasten turvallisuusprofiili on samanlainen kuin aikuisten.
Haittavaikutukset on lueteltu alla kohde-elimittäin ja esiintyvyyden mukaan. Käytetyt yleisyysluokat ovat: Hyvin yleinen ≥ 1/10
Yleinen ≥ 1/100 ja < 1/10
Melko harvinainen ≥ 1/1000 ja < 1/100 Harvinainen ≥ 1/10000 ja < 1/1000
Alla lueteltujen haittojen esiintyvyysluokitus perustuu kliinisten tutkimusten tietoihin ja markkinoille tulon jälkeen saatuihin tietoihin.
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Suurin osa alla luetelluista haittavaikutuksista on kahdesta kliinisestä lääketutkimuksesta (PROAB3001, PROAB3006), joissa potilaat, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet proteaasi-inhibiitoreita, saivat 1200 mg Agenerasea kahdesti vuorokaudessa. Mukaan on otettu luokkiin 2-4 kuuluneet haittatapahtumat, jotka tutkija raportoi lääkkeestä aiheutuneiksi sekä luokkiin 3-4 kuuluneet hoidosta aiheutuneet laboratorioarvojen poikkeamat. Huomaa, että vertailuryhmissä esiintyneitä taustaesiintyvyyksiä ei otettu huomioon.
Aineenvaihdunta ja ravitsemus
Hyvin yleisiä: hyperkolesterolemia
Yleisiä: kohonneet triglyseridit, kohonneet amylaasi-arvot, poikkeava rasvan jakautuminen kehossa, anoreksia
Melko harvinaisia: hyperglykemia
Kohonneita trigylseridi- ja amylaasiarvoja ja hyperglykemiaa (luokka 3 – 4) raportoitiin pääasiassa potilailla, joilla oli poikkeavia arvoja aloittaessaan hoidon.
Kolesteroliarvot kohosivat tasolle 3 - 4 tutkimuksessa käytetyllä asteikolla.
Eri antiretroviruslääkkeitä samanaikaisesti saaneilla HIV-potilailla on esiintynyt kehon rasvakudosten uudelleenjakautumista (lipodystrofiaa), mm. perifeerisen ja kasvojen ihonalaisen rasvan vähenemistä, lisääntynyttä vatsan ja sisäkudosten rasvakudosta, rintojen hypertrofiaa ja rasvan kerääntymistä niskaan (buffalo hump).
Rasvakudoksen uudelleenjakautumista esiintyi tutkimuksessa PROAB3001 amprenaviirin käytön yhteydessä harvoin. Vain yksi tapaus (ns. Buffalo hump) (< 1 %) raportoitiin tutkimuksessa, jossa 113 aikaisemmin antiretroviruslääkitystä saamatonta potilaista sai amprenaviiria yhdessä lamivudiinin ja tsidovudiinin kanssa keskimäärin 36 viikon ajan. Tutkimuksessa PROAB3006 (jossa oli 245 aikaisemmin nukleosidianalogikäänteiskopioijaentsyyminestäjähoitoa saanutta potilasta, jotka saivat keskimäärin 56
viikon ajan tutkimuslääkettä yhdessä eri nukleosidianalogien kanssa) raportoitiin seitsemän tapausta (3 %) amprenaviiria saaneilla potilailla ja 27 tapausta (11 %) indinaviiria saaneilla potilailla (p <0.001).
Eri antiretroviruslääkkeiden samanaikaiseen käyttöön on liittynyt metabolisia häiriöitä, kuten hypertriglyseridemiaa, hypokolesterolemiaa, insuliiniresistenssiä, hyperglykemiaa ja hyperlaktatemiaa (ks. kohta 4.4).
Psyykkiset häiriöt
Yleisiä: mielialahäiriöt, depressiiviset häiriöt Hermosto
Hyvin yleisiä: päänsärky
Yleisiä: suun/suunympäryksen parestesia, vapina, unihäiriöt Ruoansulatuselimistö
Hyvin yleisiä: ripuli, pahoinvointi, ilmavaivat, oksentelu Yleisiä: mahakivut, mahavaivat, happovaivat, löysä uloste
Maksa ja sappi
Yleisiä: kohonneet transaminaasiarvot Melko harvinaisia: hyperbilirubinemia
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Kohonneita transaminaasi arvoja ja hyperbilirubinemiaa (tasolle 3-4)raportoitiin pääasiassa potilailla, joilla oli kohonneet arvot jo hoidon alussa. Melkein kaikilla potilailla, joilla oli poikkeavia maksa-arvoja oli myös hepatiitti B tai C –virusinfektio.
Iho ja ihonalainen kudos
Hyvin yleisiä: ihottuma Melko harvinaisia: angioödeema
Harvinaisia: Stevens-Johnsonin syndrooma
Ihottuma oli yleensä lievää tai kohtalaista, tyypiltään eryteemaa tai makulopapulaarista ihottumaa, siihen joko liittyi tai ei liittynyt kutinaa, se ilmaantui yleensä toisella viikolla hoidon aloittamisesta ja se meni yleensä ohi itsestään kahdessa viikossa, ilman että amprenaviirihoito lopetettiin. Potilailla, jotka saivat amprenaviiria yhdistelmänä efavirentsin kanssa, oli muita enemmän ihottumia. Vakavia tai hengenvaarallisia ihoreaktioita on myös raportoitu amprenaviiria saaneilla potilailla (ks. kohta 4.4).
Luusto, lihakset ja sidekudos
Kreatiinifosfokinaasin nousua, myalgiaa, myosiittia ja harvinaisena rabdomyolyysiä on raportoitu proteaasi- inhibiittorien käytön yhteydessä, erityisesti kun, niitä on käytetty yhdessä nukleosidianalogien kanssa.
Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä, edennyt HIV-infektio tai pitkäaikainen antiretroviraalinen yhdistelmähoito (CART). Tapausten esiintymistiheyttä ei tunneta (ks. kohta 4.4).
Yleisoireet ja annospaikassa todettavat haitat
hyvin yleisiä: väsymys.
Vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla voi antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloitus laukaista piilevän opportunisti-infektion (ks. kohta 4.4).
Potilailla, jotka ovat saaneet aikaisemmin proteaasi-inhibiittoreita ja jotka saivat Agenerase kapseleita, annoksella 600 mg kahdesti vuorokaudessa, yhdessä ritonaviirin kanssa, annoksella 100 mg kahdesti vuorokaudessa, haittavaikutusten (luokat 2 – 4) ja laboratorioarvojen poikkeavuuksien (luokat 3 / 4) luonne ja yleisyys olivat samanlaisia kuin potilailla, jotka saivat vain Agenerasea, lukuun ottamatta nousseita triglyseridiarvoja, ja kohonneita CPK-arvoja, jotka olivat erittäin yleisiä potilailla, jotka saivat Agenerasea yhdessä pieniannoksisen ritonaviirin kanssa.
Agenerasen yliannostuksesta on vain vähän raportteja. Jos potilas saa yliannoksen amprenaviiria, häntä on tarkkailtava mahdollisten toksisten oireiden havaitsemiseksi (ks. kohta 4.8), ja annettava tavanomaista tukihoitoa. Koska amprenaviiri sitoutuu voimakkaasti proteiineihin, on epätodennäköistä, että dialyysi auttaisi alentamaan sen pitoisuuksia veressä.
Farmakoterapeuttinen ryhmä: proteaasi-inhibiittori ATC-koodi: J05A E05
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Amprenaviiri on HIV-1:n proteaasin kompetitiivinen inhibiittori. Amprenaviiri sitoutuu HIV-1:n proteaasin aktiiviseen kohtaan ja estää siten viruksen gag ja gag-pol polyproteiinien prekursorien muokkaamisen, minkä johdosta muodostuvat viruspartikkelit ovat kypsymättömiä ja ei-tartuttavia. Fosamprenaviirilla havaittava antiviraalinen vaikutus in vitro johtuu siinä olevista amprenaviirijäämistä.
Antiviraalinen teho in vitro
Amprenaviirin antiviraalista vaikutusta in vitro HIV-1 IIIB:tä vastaan arvioitiin käyttämällä sekä akuutisti ja kroonisesti infektoituja lymfoblastisolulinjoja (MT-4, CEM-CCRF, H9) että perifeerisiä veren lymfosyyttejä. Pitoisuus, jolla amprenaviiri esti 50 %:sti viruksen lisääntymistä (IC50), oli välillä 0,012 – 0,08 µM akuutisti infektoiduissa soluissa ja 0,41µM kroonisesti infektoiduissa soluissa (1 µM = 0,50 µg/ml). Amprenaviirin HIV-1 virusta vastaan kohdistuvan in vitro-vaikutuksen ja ihmisessä tapahtuvan HIV-1:n replikaation eston välistä suhdetta ei ole määritetty.
In vitro
Sarjoittaisissa in vitro –tutkimuksissa on valikoitunut HIV-1 –kantoja, joiden herkkyys amprenaviirille on laskenut. alentunut herkkyys amprenaviirille liittyi viruksiin, jotka olivat kehittäneet I50V tai I84V tai V32I+I47V tai I54M –mutaatioita.
In vivo
Potilaat, jotka eivät ole aikaisemmin saaneet antiretroviraalista lääkitystä tai proteaasi-inhibiittoreita (Huom: Agenerasea ei ole hyväksytty käytettäväksi potilaille, jotka eivät ole aikaisemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa tai proteaasi-inhibiittoreita.)
Useita eri lääkeyhdistelmiä on tutkittu amprenaviirin/fosamprenaviirin kehitysohjelmissa sekä annosteltuna yhdessä ritonaviirin kanssa että ilman ritonaviiria. Kun näytteitä virologisista epäonnistumisista kaikista eri
lääkeyhdistelmistä analysoitiin, havaittiin neljä pääasiallista resistenssinkehittymisreittiä: V321I+I47V, I50V, I54L/M and I84V. Myös seuraavat havaitut mutaatiot voivat vaikuttaa resistenssin kehittymiseen: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V ja I93L.
Kun potilaat, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviraalista lääkitystä, saivat nykyisin hyväksyttyjä annoksia fosamprenaviiria/ritonaviiria, kuten muillakin tehostetuilla proteaasi- inhibiittorihoidoilla, kuvattuja mutaatioita havaittiin harvoin. Kuudellatoista 434:stä potilaasta, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä, ja jotka saivat 700 mg fosamprenaviiria / 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa tutkimuksessa ESS100732, hoito epäonnistui virologisesti viikkoon 48 mennessä; 14 näytettä genotyypitettiin. Kolmessa 14:stä näytteestä oli proteaasiresistenttejä mutaatioita. Kolmessa näytteessä havaittiin yksi mutaatio kussakin: K20K/R, I54I/L ja I93I/L.
Yllämainittuun tutkimukseen osallistui 59 lapsipotilasta, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet proteaasi- inhibiittoreita. Näistä 14 hoito epäonnistui virologisesti ja 13 näytteen analysointi osoitti, että resistenssin muodostuminen oli samanlaista kuin aikuispotilailla.
Potilaat, jotka ovat aikaisemmin saaneet proteaasi-inhibiittoreita Amprenaviiri
Tutkimuksessa PRO30017 potilaat, jotka olivat saaneet aikaisempaa proteaasi-inhibiittorihoitoa, saivat 600 mg amprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa; alatutkimuksessa A oli 80 potilasta ja alatutkimuksessa B 37 potilasta. Seuraavia mutaatioita kehittyi potilailla, joilla hoito epäonnistui virologisesti: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M ja I93L/M.
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Fosamprenaviiri
Tutkimuksessa APV30003 ja sen jatkotutkimuksessa APV30005 potilaat, jotka olivat saaneet aikaisempaa proteaasi-inhibiittorihoitoa, saivat 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa (n
= 107). Seuraavia mutaatioita kehittyi potilailla, joilla hoito epäonnistui virologisesti 96 viikon aikana: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V, ja L90M.
Lapsia koskeneissa tutkimuksissa APV20003 ja APV29005 67 aikaisemmin proteaasi-inhibiittoreita saanutta potilasta sai fosamprenaviiria ja ritonaviiria. 22 genotyypitettyä näytettä potilailta, joiden hoito epäonnistui virologisesti, osoitti yhdeksällä potilaalla kehittyneen proteaasimutaatioita hoidon aikana. Mutaatioiden kehittymisprofiilit olivat samanlaisia kuin aikaisemmin proteaasi-inhibiittoreita saaneilla aikuisilla, jotka saivat fosamprenaviiria ja ritonaviiria.
Amprenaviirin ja ritonaviirin tai fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmien tehokkuutta potilailla, joilla on proteaasi-inhibiittoreille resistenttejä kantoja voidaan arvioida käyttämällä genotyyppitulkintamenetelmiä.
Viimeisin (heinäkuu 2006) ANRS AC-11 algoritmi fosamprenaviirille ja ritonaviirille määrittää kannan
olevan resistentti, jos siinä on mutaatiot V32I+I47A/V tai I50V tai ainakin neljä seuraavista mutaatioista: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V ja L90M. Näihin kantoihin liittyy lisääntynyt fenotyyppinen resistenssi fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmälle ja virologisen vasteen todennäköisyyden aleneminen (resistenssi). Johtopäätökset eri yksittäisten mutaatioiden tai niiden yhdistelmien merkityksestä muuttuvat, kun kertyy lisää tietoa ja sen vuoksi suositellaan, että resistenssitutkimusten tuloksia analysoitaessa perehdytään aina sen hetkisiin tulkintamalleihin.
Amprenaviirin ja ritonaviirin tai fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmien tehokkuutta potilailla, joilla on proteaasi-inhibiittoreille resistenttejä kantoja voidaan arvioida käyttämällä kliinisesti validoituja
fenotyyppitulkintamenetelmiä yhdessä genotyyppitietojen kanssa. Resistenssitutkimuksia tekevät
diagnostiikkayritykset ovat kehittäneet kliinisiä fenotyyppi raja-arvoja FPV/RTV:lle, joita voidaan käyttää resistenssitutkimusten tulosten tulkintaan.
Pitkittäisissä in vitro –tutkimuksissa (serial passage) on valikoitunut HIV-1-kantoja, joiden herkkyys amprenaviirille on alentunut. Alentunut amprenaviiriherkkyys liittyi viruksiin, jotka olivat kehittäneet I50V tai I84V tai V32I+I47V tai I54M –mutaatioita. Kukin näistä geneettisistä malleista, joihin liittyi alentunut amprenaviiriherkkyys, aiheuttaa ristiresistenssiä ritonaviirille, mutta herkkyys indinaviirille, nelfinaviirille ja sakvinaviirille yleensä säilyy. Tällä hetkellä on tietoa ristiresistenssistä amprenaviirin ja muiden proteaasi- inhibiittorien välillä. Tämä koskee kaikkia neljää fosamprenaviirin resistenssinkehittymismallia, sekä yksinään että yhdistelmänä muiden mutaatioiden kanssa. 25 potilaasta (joista yksi oli lähtötilanteessa resistentti lopinaviirille ja sakvinaviirille ja toinen oli resistentti tipranaviirille), jotka eivät olleet saaneet aiempaa antiretroviruslääkitystä ja joilla fosamprenaviiria sisältävä hoito epäonnistui, saadun tiedon perusteella amprenaviiriin liittyvät resistenssimekanismit saavat aikaan osittaisen ristiresistenssin atatsanaviirille/ritonaviirille (kolme 25:stä), darunaviirille/ritonaviirille (neljä 25:stä), indinaviirille/ritonaviirille (yksi 25:stä), lopinaviirille/ritonaviirille (kolme 24:stä), sakvinaviirille (kolme 24:stä) ja tipranaviirille/ritonaviirille (neljä 24:stä).. Toisaalta amprenaviiri säilyttää tehonsa joitakin sellaisia kantoja vastaan, jotka ovat resistenttejä muille proteaasi-inhibiittoreille ja tämä tehon säilyminen riippuu kannan proteaasiresistenssimutaatioiden määrästä ja tyypistä.
Ratkaisevien proteaasi-inhibiittoreille resistenttien mutaatioiden määrä lisääntyy merkittävästi mitä pitempään huonosti vaikuttavaa proteaasi-inhibiittoria sisältävää hoitoyhdistelmää käytetään. Suositellaan, että huonosti tehoavat hoidot lopetetaan aikaisessa vaiheessa, jotta vältettäisiin eri mutaatioiden kumuloituminen, joka voisi tehdä myöhemmin käytettävät pelastushoitoyhdistelmät tehottomiksi.
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Amprenaviirin ja käänteiskopioijaentsyyminestäjien välillä ei todennäköisesti ole ristiresistenssiä, koska niiden vaikutus kohdistuu eri entsyymeihin.
Agenerasea ei suositella käytettäväksi monoterapiana, koska tällöin kehittyy nopeasti resistenttejä viruksia.
Kliininen kokemus:
Potilaat, jotka ovat aikaisemmin saaneet proteaasi-inhibiittoreita, tehostettu Agenerase-kapselihoito
Agenerasen ja 100 mg ritonaviirin yhdistelmän teho perustuu tutkimukseen PRO30017, joka oli avoin satunnaistettu tutkimus, jossa aikuispotilaat, jotka ovat aikaisemmin saaneet proteaasi-inhibiittorihoitoa ja joilla hoito on epäonnistunut virologisesti (viruskuorma ≥ 1000 kopiota/ml) saivat joko Agenerasea (600 mg kahdesti vuorokaudessa) yhdistelmänä ritonaviirin kanssa (100 mg kahdesti vuorokaudessa) ja nukleosidianalogeja (NRTI) tai tavanomaista (SOC) proteaasi-inhibiittoria, suurin osa tehostettuna pienellä annoksella ritonaviiria (RTV).
Tutkimuksen PRO30017 alautkimukseen A osallistui 163 potilasta, joiden virus oli herkkää Ageneraselle, vähintään jollekin toiselle proteaasi-inhibiittorille ja vähintään yhdelle NRTI:lle. Ensisijainen analyysi vertasi APV/r:iä (non-inferiority) SOC-proteaasi-inhibiittoriryhmään analysoimalla ajalla painotettua keskimääräistä plasman viruskuorman (HIV-1 RNA) muutosta lähtötilanteesta (AAUCUMB) viikon 16 kohdalla, käyttäen "non-inferiority" marginaalina 0,4 log10 kopiota/ml.
Tulokset viikon 16 kohdalla
Amprenaviiri/ritonaviiri (n = 80) | SOC PI (n = 83): Indinaviiri/RTV (29 %) Lopinaviiri/RTV (36 %) Sakvinaviiri/RTV (20 %) | Hoitojen välinen ero | |
Lähtötilanteen arvot | |||
HIV-1-RNA-mediaani (log10 kopiota/ml) (vaihteluväli) | 4,11 (2,51 – 5,97) | 4,10 (2,34 – 6,07) | |
CD4-mediaani (soluja/ml) (vaihteluväli) | 265 (8 – 837) | 322 (36 – 955) | |
aikaisempien PI:iden | 27 (34) | 25 (30) | |
lukumäärä [n (%)] | |||
1 | |||
2 | 18 (23) | 29 (35) | |
≥ 3 | 35 (44) | 29 (35) | |
ensisijaisten PI mutaatioiden lukumäärä (mediaani)1 | 1,0 (vaihteluväli 0 – 2) | 1,0 (vaihteluväli 0 – 2) | |
aikaisempien NRTI- lääkkeiden lukumäärä [n(%)] ≥ 4 | 49 (61) | 40 (48) | |
Tulosa | |||
keskimääräinen HIV-1- RNA AAUCMB (log10 kopiota/ml) | -1,315 | -1,343 | 0,043b (-0,250. 0,335)c |
plasman HIV-1 RNA alle 400 kopiota/ml (%) | 66 | 70 | 6 (-21,9)c |
a Intent to treat (altistuneet) analyysi
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
b keskimääräinen ositettu ero
c 95 % luottamusväli
1 IAS USA määritti alkuperäisen analyysin aikaan vuonna 2002 ensisijaisiksi mutaatioiksi mutaatiot D30N, M46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/S, I84V, L90M.
Lapsipotilaat, jotka ovat saaneet aikaisemmin paljon antiretroviraalista lääkitystä, tehostamaton Agenerase
Tehostamattoman Agenerasen teho on osoitettu kahdessa kontrolloimattomassa kliinisessä tutkimuksessa, joihin osallistui 288 HIV-infektoitunutta lasta, iältään 2 – 18 vuotta, joista 152 oli aikaisemmin saanut proteaasi-inhibiittoreita. Tutkimuksissa arvioitiin Agenerase-oraaliliuoksen ja kapseleiden annoksia 15 mg/kg kolmesti vuorokaudessa, 20 mg/kg kolmesti vuorokaudessa, 20 mg/kg kahdesti vuorokaudessa ja 22,5 mg/kg kahdesti vuorokaudessa, vaikkakin suurin osa sai 20 mg/kg kahdesti vuorokaudessa. Potilaat, jotka olivat vähintään 13-vuotiaita ja painoivat vähintään 50 kg, saivat 1200 mg Agenerasea kahdesti vuorokaudessa. Samanaikaisesti ei annettu pientä ritonaviiriannosta ja suurin osa potilaista oli aikaisemmin saanut vähintään yhtä (78 %) tai kahta (42 %) Agenerasen kanssa samanaikaisesti annettua nukleosidianalogia. Viikon 48 kohdalla noin 25 %:lla tutkimukseen otetuista oli plasman HIV-1 RNA <
10.000 kopiota/ml ja 9 %:lla < 400 kopiota/ml, muutosten mediaani lähtötilanteen CD4+-solujen määrästä oli 26 solua/mm3 (n = 74).
Näiden tietojen perusteella on syytä harkita tarkoin, mitä hyötyä tehostamattomalla Agenerasella odotetaan saavutettavan, kun suunnitellaan parasta mahdollista hoitoa lapsille, jotka ovat saaneet proteaasi- inhibiittoreita.
Tehostetun Agenerasen tehokkuudesta lapsilla ei ole tietoa.
Imeytyminen: Suun kautta otettu amprenaviiri imeytyy nopeasti ja hyvin. Koska ei ole käytettävissä sellaista suonensisäisesti annettavaa valmistetta, jota voitaisiin antaa ihmiselle, absoluuttista biologista
hyötyosuutta ei tiedetä. Noin 90 % oraalisesti annostellusta radioaktiivisesta amprenaviiriannoksesta mitattiin virtsasta ja ulosteista, pääosin amprenaviirin metaboliitteina. Keskimääräinen aika amprenaviirin maksimipitoisuuksiin seerumissa (tmax) on kapseleilla 1 - 2 tuntia oraalisen ottamisen jälkeen ja oraaliliuoksella noin 0,5 – 1 tuntia. Toinen huippupitoisuus havaitaan 10 - 12 tunnin kuluttua, mikä saattaa olla seurausta joko viivästyneestä imeytymisestä tai enterohepaattisesta uudelleenkierrosta.
Käytettäessä terapeuttisia annoksia (1200 mg kahdesti vuorokaudessa) amprenaviirin keskimääräinen korkein vakaan tilan pitoisuus (Cmaxss) on kapseleilla 5,36µg/ml (0,92 - 9,81) ja alin vakaan tilan pitoisuus (Cminss) 0,28 µg/ml (0,12 – 0,51). Keskimääräinen 12 tunnin annosvälin AUC on
18,46 µg.h/ml (3,02 - 32,95). 50 mg ja 150 mg kapseleiden on osoitettu olevan biologiselta hyötyosuudeltaan
samanlaisia. Oraaliliuoksen biologinen hyötyosuus vastaavilla annoksilla on pienempi kuin kapseleilla, AUC on noin 14 % pienempi ja Cmax noin 19 % alempi (ks. kohta 4.2).
Amprenaviirin AUC kasvoi 64 %, Cmin nousi 508 % ja Cmax laski 30 %, kun ritonaviiria (100 mg kahdesti vuorokaudessa) annettiin samanaikaisesti amprenaviirin (600 mg kahdesti vuorokaudessa) verrattuna arvoihin, joita saatiin amprenaviirilla annoksella 1200 mg kahdesti vuorokaudessa.
Vaikka amprenaviirin ottaminen ruoan kanssa pienentää AUC:tä 25 %, sillä ei ollut vaikutusta amprenaviiripitoisuuteen 12 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta (C12). Siten, vaikka ruualla on vaikutusta amprenaviirin imeytymisen määrään ja nopeuteen, sillä ei ole vaikutusta vakaan tilan alimpaan pitoisuuteen (Cmin,ss).
Jakautuminen: Jakautumistilavuus on noin 430 litraa (6 l /kg 70 kg painavalla henkilöllä) mikä viittaa suureen jakautumistilavuuteen ja amprenaviirin pääsyyn vapaasti systeemisen kierron ulkopuolisiin kudoksiin. Amprenaviiripitoisuus selkäydinnesteessä on alle 1 % pitoisuuksista plasmassa.
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
In vitro tutkimuksissa amprenaviirin sitoutuminen proteiiniin oli noin 90 %. Amprenaviiri sitoutuu ensisijassa alfa1-happoglykoproteiiniin (AAG), mutta myös albumiiniin. AAG-pitoisuuksien on osoitettu laskevan antiretroviruslääkityksen aikana. Tämä muutos laskee vaikuttavan aineen kokonaispitoisuutta plasmassa, mutta sitoutumattoman amprenaviirin, joka on aktiivinen osa, määrä ei todennäköisesti muutu. Vaikka absoluuttiset vapaan vaikuttavan aineen pitoisuudet pysyvät vakaina, vapaan vaikuttavan aineen prosenttiosuudet vaihtelevat annosvälin aikana suoraan kokonaispitoisuuden vakaan tilan mukaan Cmaxss – Cminss. Tämä johtaa vaikuttavan aineen kokonaismäärän näennäisen jakautumistilavuuden vaihteluun, mutta vapaan vaikuttavan aineen jakautuminen ei muutu.
Kliinisesti merkittäviä sitoutumispaikan syrjäyttämiseen liittyviä interaktioita ei yleensä havaita ensisijaisesti AAG:hen sitoutuvilla lääkkeillä. Tästä syystä lääkkeiden väliset interaktiot, jotka perustuisivat proteiinin sitoutumiskohdan syrjäyttämiseen, ovat amprenaviirilla hyvin epätodennäköisiä.
Metabolia: Amprenaviiri metaboloituu ensisijaisesti maksassa. Vain alle 3 % erittyy muuttumattomana virtsaan. Ensisijainen metaboliareitti on sytokromi P450 CYP3A4-entsyymin kautta. Amprenaviiri on CYP3A4:n substraatti ja inhibiittori. Sen vuoksi lääkkeitä, jotka ovat CYP3A4:n indusoijia, estäjiä tai substraatteja, on käytettävä varoen yhdessä Agenerasen kanssa (ks. kohta 4.3, 4.4 ja 4.5.).
Eliminaatio: Amprenaviirin puoliintumisaika on 7,1 – 10,6 tuntia. Amprenaviirin puoliintumisaika plasmassa pitenee, kun Agenerase-kapselit annetaan yhdessä ritonaviirin kanssa. Amprenaviiri ei kumuloidu merkittävästi, kun sitä otetaan toistuvasti 1200 mg kahdesti vuorokaudessa. Amprenaviiri eliminoituu ensisijaisesti maksametabolian kautta ja vain alle 3 % erittyy muuttumattomana virtsaan. Otetusta amprenaviiriannoksesta noin 14 % on metaboliitteina ja muuttumattomana amprenaviirina virtsassa ja noin 75 % ulosteissa.
Erityisryhmät:
vuorokaudessa saivat aikaan samanlaiset vuorokautiset altistukset plasmassa kuin aikuisilla 1200 mg kahdesti vuorokaudessa. Amprenaviirin hyötyosuus oraaliliuoksesta on 14 % alempi kuin kapseleista; sen vuoksi Agenerase kapseli- ja oraaliliuosannoksia ei voi vaihtaa toisiinsa milligramma per milligramma pohjalta.
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Hiirillä ja rotilla tehdyissä pitkäaikaisissa karsinogeenisuustutkimuksissa havaittiin hyvänlaatuisia hepatosellulaarisia adenomia uroksilla, joilla altistukset olivat 2-kertaisia (hiiret) tai 3,8-kertaisia verrattuna ihmisen altistukseen annoksella 1200 mg amprenaviiria (ainoana lääkkeenä). Uroshiirillä havaittiin maksan solumuutoksia annoksilla jotka johtivat vähintään kaksinkertaiseen altistukseen verrattuna ihmisen terapeuttiseen altistukseen.
Maksasolukarsinoomaa esiintyi enemmän kaikissa amprenaviiria saaneissa uroshiiriryhmissä. Esiintyvyyden nousu ei kuitenkaan poikennut tilastollisesti merkitsevästi verrokkeina olleista uroshiiristä millään tutkimusmenetelmällä. Näissä tutkimuksissa havaittujen hepatosellulaaristen adenomien ja karsinomien syntymekanismeja ei ole tutkittu ja niiden merkityksestä ihmisen kannalta ei olla varmoja. Ihmisaltistuksesta oleva tieto, sekä kliinisistä tutkimuksista että kliinisestä käytöstä, ei juurikaan viittaa siihen, että näillä havainnoilla olisi kliinistä merkitystä.
Amprenaviiri ei ollut mutageeninen tai genotoksinen useissa in vivo ja in vitro genotoksisuusmäärityksissä, mm bakteerin käänteismutaatiotestissä (Ames Test), hiiren lymfoomakokeessa, rotan mikronukleuskokeessa tai ihmisen perifeerisillä lymfosyyteillä suoritetuissa kromosomipoikkeamakokeessa.
Aikuisilla eläimillä tehdyissä toksikologisissa tutkimuksissa kliinisesti merkittävät löydökset keskittyivät maksaan ja mahasuolikanavan häiriöihin. Maksatoksisuus näkyi kohonneina maksaentsyymiarvoina, maksan painon nousuina ja mikroskooppilöydöksinä, mm maksasolujen nekroosina. Maksatoksisuutta voidaan estää seurannalla ja se voidaan kliinisessä käytössä havaita mittamaalla ASAT, ALAT ja AFOS -arvoja. Merkittävää maksatoksisuutta ei ole havaittu kliinisiin lääketutkimuksiin osallistuneilla potilailla, ei Agenerase-hoidon aikana eikä hoidon lopettamisen jälkeen.
Amprenaviirilla ei ollut vaikutusta hedelmällisyyteen. Paikallista toksisuutta tai herkistämispotentiaalia ei havaittu eläinkokeissa, mutta kanin silmää amprenaviirin havaittiin ärsyttävän lievästi.
Nuorilla eläimillä tehdyissä toksisuustutkimuksissa, joissa eläimet saivat lääkettä neljän päivän iästä lähtien, kuolleisuus oli suurta sekä kontrollieläimillä että amprenaviiria saaneilla. Nämä tulokset viittaavat siihen, että nuorilla eläimillä metaboliset reitit eivät ole täysin kehittyneet ja siten ne eivät voineet erittää amprenaviiria tai joitakin lääkkeen muita tärkeitä aineosia (esim. propyleeniglykolia, PEG400:aa). PEG400:aan liittyvää anafylaktista reaktiota ei voida poissulkea. Kliinisissä tutkimuksissa amprenaviirin turvallisuutta ja tehoa alle neljän vuoden ikäisillä lapsilla ei ole vielä selvitetty.
Kantavilla hiirillä, kaneilla ja rotilla ei havaittu merkittäviä vaikutuksia alkion/sikiön kehitykseen. Kuitenkin systeemisillä altistuksilla (mitattuna pitoisuuksina plasmassa), jotka olivat merkittävästi alhaisempia (kanit) tai ei merkittävästi korkeampia (rotta), kuin oletettu ihmisen altistus käytettäessä hoidollisia annoksia, havaittiin monia pienempiä muutoksia, mm. kateenkorvan säilymistä ja vähäisiä muutoksia luustossa, jotka osoittivat kehityksen viivästymistä. Kaneilla havaittiin annosriippuvainen istukan painon nousu, mikä saattaa merkitä vaikutuksia istukan toimivuuteen. Sen vuoksi suositellaan, että hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka saavat Agenerasea, käyttäisivät tehokkaita raskaudenehkäisymenetelmiä (esim. kondomi).
Gelatiinikapselit ovat pitkänomaisia ja läpinäkymättömiä. Väriltään ne ovat luonnon- tai kermanvalkoisia. Kapseleissa on painatus GX CC2.
Kapselin hylsy: gelatiini, glyseroli,
d-sorbitoli (E420), sorbitaaniliuos, titaanidioksidi, punainen painoväri.
Kapselin sisus:
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
d-Alpha-tokoferolipolyetyleeniglykoli-1000-sukkinaatti (TPGS), makrogoli 400,
propyleeniglykoli.
Ei oleellinen.
3 vuotta.
Säilytä alle 30oC.
Pidä pakkaus tiiviisti suljettuna.
Yksi tai kaksi valkoista HDPE-pulloa, jossa kummassakin on 240 kapselia.
Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.
Glaxo Group Ltd
Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue
Greenford Middlesex UB6 Iso-Britannia
EU/1/00/148/002 EU/1/00/148/003
Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 20.10.2000 Myyntilupa uudisetttu viimeksi: 17.11.2005
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Agenerase oraaliliuos
Agenerase oraaliliuos sisältää 15 mg/ml amprenaviiria. Apuaineet:
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.
Oraaliliuos
Oraaliliuos on kirkasta, väriltään vaaleankeltaisesta keltaiseen. Se on greipin, purukumin ja piparmintun makuista.
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Agenerase-oraaliliuos, yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa on indikoitu HIV-1-infektion hoitoon aikuisilla ja yli 4-vuotiailla lapsilla, jotka ovat aikaisemmin saaneet proteaasi-inhibiittorilääkitystä. Amprenaviirin valinnan tulee perustua potilaan virusresistenssitestauksen tuloksiin sekä hänen aikaisemmin saamaansa antiretroviruslääkitykseen (ks. kohta 5.1).
Ritonaviirilla tehostetun Agenerase-oraaliliuoksen hyötyä ei ole osoitettu potilailla, jotka eivät ole saaneet proteaasi-inhbiittoreita aikaisemmin eikä proteaasi-inhibiittoreita saaneilla potilailla.
Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.
Potilaille on korostettava, että on tärkeää ottaa kaikki hoitoyhdistelmään kuuluvat lääkkeet ohjeen mukaan. Agenerase-oraaliliuos annostellaan suun kautta ja se voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.
Agenerasea on saatavana myös kapseleina. Amprenaviiri imeytyy 14 % huonommin oraaliliuoksesta kuin kapseleista; sen vuoksi Agenerase-kapseleita ja Agenerase-oraaliliuosta ei voida vaihtaa toisiinsa milligrammaperusteisesti (ks. kohta 5.2).
Potilaiden tulisi lopettaa Agenerase-oraaliliuoksen käyttö heti, kun he pystyvät nielemään kapseleita (ks. kohta 4.4).
Vähintään 4-vuotiaat lapset ja potilaat, jotka eivät pysty nielemään Agenerase-kapseleita: Suositeltu Agenerase-oraaliliuosannos on 17 mg (1,1 ml)/kg kolmesti vuorokaudessa, yhdessä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa, kuitenkin korkeintaan 2800 mg vuorokaudessa (ks. kohta 5.1).
Amprenaviirin ja pienten ritonaviiri- tai muiden proteaasi-inhibiittoriannosten välisiä yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu lapsilla. Lisäksi, koska Agenerase-oraaliliuoksen ja pieniannoksisen ritonaviirin yhteiskäytöstä ei voida antaa annossuosituksia, tämän yhdistelmän käyttöä tulee välttää näillä potilasryhmillä
Alle 4-vuotiaat lapset: Agenerase oraaliliuos on kontraindisoitu alle 4-vuotiaille lapsille. (ks. kohdat 4.3 ja 5.3)
Vanhukset: Amprenaviirin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu yli 65-vuotiailla potilailla. (ks. kohta 5.2) Munuaisten toiminnan häiriöt: vaikka amprenaviiriannosta ei katsota tarpeelliseksi muuttaa, Agenerase
oraaliliuos on kontraindisoitu potilaille, joilla on vakava munuaisten toimintahäiriö (ks. kohta 4.3).
Maksan toiminnan häiriöt: Agenerase-oraaliliuos on kontraindisoitu potilaille , joilla on lievä tai vakava maksan toimintahäiriö (ks. kohta 4.3) (ks. Agenerase kapseleiden valmisteyhteenveto)
Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille.
Sisältämänsä suuren propyleeniglykolimäärän aiheuttaman toksisuusriskin vuoksi Agenerase-oraaliliuos on kontraindisoitua vastasyntyneille ja alle 4-vuotiaille lapsille, raskaana oleville naisille, potilaille, joilla on maksan toimintahäiriö tai vajaatoiminta tai vakava munuaisten toimintahäiriö ja potilaille, jotka saavat disulfiraamia tai muuta alkoholin metaboliaa heikentävää lääkettä (esim. metronidatsoli) ja valmisteita, jotka sisältävät alkoholia (esim. ritonaviiri oraaliliuos) tai propyleeniglykolia. (ks. kohta 4.4, 5.1).
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Agenerasea ei saa antaa samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, joiden terapeuttinen ikkuna on kapea ja jotka ovat sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) substraatteja. Lääkkeiden samanaikainen ottaminen voi johtaa niiden metabolian kompetitiiviseen estymiseen ja mahdollistaa vakavia ja/tai hengenvaarallisia haittavaikutuksia, kuten rytmihäiriöitä (esim. amiodaroni, bepridiili, kinidiini, terfenadiini, astemitsoli, sisapridi, pimotsidi), hengityksen lamaantumista ja/tai sedaation pidentymistä (esim. suun kautta annettava triatsolaami ja midatsolaami (parenteraalisen midatsolaamin käyttöön liittyvä varoitus, ks. kohta 4.5)) tai perifeeristä vasospasmia tai iskemiaa ja muiden kudosten iskemiaa, mukaan lukien serebraalinen ja myokardiaalinen iskemia (esim. ergotjohdannaiset).
Rifampisiin käyttö yhdessä Agenerasen ja pienen ritonaviiriannoksen kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.5).
Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä rohdosvalmisteita ei saa käyttää amprenaviirihoidon aikana, koska amprenaviirin pitoisuudet plasmassa voivat laskea ja kliininen teho voi heikentyä (ks. kohta 4.5).
Potilaille on syytä kertoa, että Agenerase tai mikään muukaan nykyinen antiretroviraalinen lääkitys ei paranna HIV-infektiota ja että he voivat edelleen saada opportunistisia infektioita ja muita HIV:n komplikaatioita. Nykyisen antiretrovirushoidon, Agenerase mukaan luettuna, ei ole osoitettu estävän HI- viruksen tartuntaa seksuaalisen kanssakäymisen tai veren välityksellä. Asianmukaisista varotoimista tulisi huolehtia jatkuvasti.
Olemassa olevan farmakodynaamisen tiedon perusteella amprenaviiria on käytettävä yhdessä vähintään kahden muun antiretroviruslääkkeen kanssa. Kun amprenaviiria annetaan monoterapiana, kehittyy nopeasti resistenttejä viruksia (ks. kohta 5.1).
Potilaita, jotka saavat Agenerase-oraaliliuosta, erityisesti niitä, joilla on munuaisten vajaatoimintaa tai joiden kyky metaboloida propyleeniglykolia on heikentynyt (esim. aasialaista syntyperää olevat potilaat), on seurattava sellaisten mahdollisten haittavaikutusten havaitsemiseksi, jotka saattavat liittyä korkeaan propyleeniglykolipitoisuuteen (550 mg/ml). Näitä ovat esim. kouristukset, stupor, takykardia,
hypermolarisuus, maitohappoasidoosi, munuaistoksisuus, hemolyysi. Potilaat, joiden munuaisten toiminta on vakavasti heikentynyt tai maksan toiminta on lievästi tai vakavasti heikentynyt, ks. kohta 4.3. Agenerase- oraaliliuoksen antaminen yhdessä disulfiraamin tai muiden sellaisten valmisteiden kanssa, jotka vähentävät alkoholin metaboliaa (esim. mitronidatsoli), tai valmisteiden kanssa, jotka sisältävät alkoholia (esim. ritonaviiri-oraaliliuos) tai propyleeniglykolia on kontraindisoitua (ks. kohdat 4.3, ja 4.5).
Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa
Agenerasen ja ritonaviirin yhdistelmän ja flutikasonin tai muiden CYP3A4:n metaboloimien glukokortikoidien samanaikaista käyttöä ei suositella, ellei hoidosta mahdollisesti koituva hyöty ole suurempi kuin systeemisten kortikosteroidivaikutusten (mukaan lukien Cushingin oireyhtymä ja lisämunuaiskuoren vajaatoiminta) vaara (ks. kohta 4.5).
HMG-CoA reduktaasin estäjien lovastatiinin ja simvastatiinin metabolia on voimakkaasti riippuvaista CYP3A4-entsyymistä. Siten Agenerasen käyttöä samanaikaisesti simvastatiinin tai lovastatiinin kanssa ei suositella, koska se lisäisi myopatian (myös rabdomyolyysin) vaaraa. Varovaisuutta on noudatettava myös, jos Agenerasea käytetään samanaikaisesti atorvastatiinin kanssa, joka vähäisemmässä määrin metaboloituu CYP3A4:n välityksellä. Tällaisessa tilanteessa on harkittava atorvastatiinin annoksen pienentämistä. Jos HMG-CoA-reduktaasinestäjähoito on indisoitua, suositellaan, että käytetään joko pravastatiinia tai fluvastatiinia (ks. kohta 4.5).
Joillekin lääkeaineille, joilla saattaa olla vakavia tai hengenvaarallisia haittavaikutuksia, kuten karbamatsepiini, fenobarbitoli, fenytoiini, trisykliset antidepressiivit, kinidiini ja varfariini (tarkkailtava INR:ää) on olemassa pitoisuudenmääritysmenetelmiä, joiden avulla yhteiskäyttöön mahdollisesti liittyvät ongelmat pitäisi voida minimoida.
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Agenerasea ei suositella käytettäväksi yhdessä halofantriinin tai lidokaiinin (systeemisen) kanssa (ks. kohta 4.5).
Kouristuksia ehkäiseviä lääkkeitä (karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini) tulee käyttää varoen. Agenerasen teho voi laskea, koska näitä lääkkeitä saavilla amprenaviiripitoisuudet plasmassa ovat alempia (ks. kohta 4.5).
Suositellaan, että immunosupressiivisten lääkkeiden (siklosporiini, takrolimuusi, rapamysiini) pitoisuuksia seurataan, kun niitä annetaan samanaikaisesti Agenerasen kanssa (ks. kohta 4.5).
On noudatettava varovaisuutta, kun Agenerasea annetaan samanaikaisesti PDE5-inhibiittorien kanssa (esim. sildenafiili ja vardenafiili) (ks. kohta 4.5).
On noudatettava varovaisuutta, kun Agenerasea annetaan samanaikaisesti delaviridiinin kanssa (ks. kohta 4.5).
Rifabutiiniannosta suositellaan pienennettäväksi vähintään 50 %, kun sitä käytetään yhdessä Agenerasen kanssa (ks. kohta 4.5).
Koska amprenaviirilla voi olla metabolisia interaktioita hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden kanssa, niiden teho voi muuttua. Puutteellisten tietojen vuoksi yhteisvaikutusten luonnetta ei voida ennakoida. Sen vuoksi suositellaan, että hedelmällisessä iässä olevat naiset käyttävät muita luotettavia ehkäisymenetelmiä (ks. kohta 4.5).
Amprenaviirin antaminen samanaikaisesti metadonin kanssa saa aikaan metadonipitoisuuksien laskemisen. Sen vuoksi, jos metadonia ja amprenaviiria annetaan samanaikaisesti, potilaita on tarkkailtava opiaattivieroitusoireiden havaitsemiseksi, erityisesti, jos potilas saa myös pieniä annoksia ritonaviiria. Toistaiseksi ei voida antaa suosituksia siitä miten amprenaviiriannosta on muutettava silloin, kun sitä käytetään yhdessä metadonin kanssa.
Koska Agenerase-oraaliliuos sisältää E-vitamiinia (46IU / ml), suositellaan, että potilaat eivät ota E- vitamiinivalmisteita.
Agenerase oraaliliuos sisältää 1 mg kaliumia millilitrassa. Tämä tulee ottaa huomioon, kun lääkettä määrätään potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt tai potilaille, jotka noudattavat ruokavaliota, jossa on vähän kaliumia.
Agenerase oraaliliuos sisältää myös 4 mg natriumia millilitrassa. Tätä tulee ottaa huomioon, kun lääkettä määrätään potilaille, jotka noudattavat ruokavaliota, jossa on vähän natriumia.
Ihottuma/ihoreaktiot
Useimmat potilaat, jotka saavat lievää tai kohtalaista ihottumaa, voivat jatkaa Agenerase-hoitoa. Sopivat antihistamiinit (esim. setiritsiini dihydrokloridi) voivat vähentää kutinaa ja nopeuttaa ihottuman paranemista. Agenerasen ottaminen on lopetettava pysyvästi, jos ihottumaan liittyy systeemisiä tai allergisia oireita tai limakalvo-oireita (ks. kohta 4.8).
Hyperglykemia
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Antiretroviraalista proteaasi-inhibiittorihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu uusia tapauksia diabetes mellitusta, hyperglykemiaa tai jo olemassa olevan diabetes mellituksen pahenemista. Joillakin potilailla hyperglykemia oli vakavaa ja joissakin tapauksissa siihen liittyi myös ketoasidoosi. Monilla potilaista oli arviointia vaikeuttavia sairauksia, joiden hoitoon käytettiin lääkeaineita, jotka saattavat aiheuttaa diabetes mellituksen tai hyperglykemian kehittymistä. Veren glukoosiarvot on syytä mitata ennen Agenerase-hoidon aloittamista sekä säännöllisin välein hoidon aikana.
Lipodystrofia
Eri antiretroviruslääkkeitä samanaikaisesti saaneilla HIV-potilailla on esiintynyt kehon rasvakudosten uudelleenjakautumista (lipodystrofiaa). Toistaiseksi ei tiedetä, mitä pitkäaikaisvaikutuksia tällä on. Ilmiön syntymekanismia ei tunneta täysin. On arveltu, että viskeraalinen lipomatoosi liittyy proteaasi- inhibiittoreihin sekä vastaavasti lipoatrofia nukleosidianalogikäänteiskopioijaentsyyminestäjiin. Suurempi lipodystrofian riski on liittynyt toisaalta tiettyihin potilaan ominaisuuksiin, esim. korkeampaan ikään ja toisaalta lääkitykseen liittyviin asioihin, kuten antiretrovirushoidon pitkään kestoon sekä siihen liittyviin metabolisiin häiriöihin. Potilaan kliiniseen tutkimukseen tulee kuulua rasvakudoksen uudelleenjakautumiseen viittaavien merkkien arviointi.
Lipidiarvojen nousut
Amprenaviirihoito on nostanut triglyseridi- ja kolesteroliarvoja. Triglyseridi- ja kolesteroliarvot on syytämitata ennen Agenerase-hoidon aloittamista sekä säännöllisin välein hoidon aikana (ks. kohta 4.8). Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä tulee hoitaa tavallisen kliinisen käytännön mukaisesti.
Hemofiliapotilaat
Tyypin A ja B hemofiliapotilailla on raportoitu lisääntynyttä verenvuotoa, myös spontaaneja mustelmia ja verenkertymiä nivelissä, kun he ovat saaneet proteaasi-inhibiittorihoitoa. Joillekin potilaille on annettu ylimääräistä faktori VIII:aa. Yli puolella raportoiduista tapauksista proteaasi-inhibiittorihoitoa jatkettiin tai se aloitettiin uudestaan, jos se oli keskeytetty. Syy-yhteyden oletetaan olevan olemassa, vaikka vaikutusmekanismia ei ole selvitetty. Hemofiliapotilaille on sen vuoksi syytä kertoa lisääntyneestä verenvuotomahdollisuudesta.
Immuunireaktivaatio –oireyhtymä
Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloitus voi vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla laukaista tulehdusreaktion. Opportunististen patogeenien aiheuttama latentti infektio voi muuttua oireiseksi aiheuttaen vakavia kliinisiä oireita tai oireiden lisääntymistä. Tällaisia oireita on havaittu erityisesti yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä tulehduksista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis cariniin aiheuttama keuhkokuume. Kaikkia tulehdusoireita tulee seurata ja tarvittaessa aloittaa niiden hoito.
Osteonekroosi: osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin syitä tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja -kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.
Amprenaviiri metaboloituu ensisijaisesti maksassa CYP3A4:n vaikutuksesta. Sen vuoksi lääkkeet, jotka myös metaboloituvat tätä kautta tai jotka muuttavat CYP3A4:n aktiivisuutta, voivat muuttaa amprenaviirin farmakokinetiikkaa. Samoin amprenaviiri saattaa muuttaa muiden sellaisten lääkkeiden farmakokinetiikkaa, jotka metaboloituvat tätä kautta.
CYP3A4 substraatit, joilla on kapea terapeuttinen indeksi
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Agenerasea ei saa antaa samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna ja joissa on vaikuttavia aineita, jotka ovat sytokromi P450 3A4 (CYP3A4):n substraatteja. Yhteiskäyttö voi johtaa näiden aineiden metabolian kompetitiiviseen estymiseen, ja siten nostaa niiden pitoisuuksia plasmassa ja johtaa vakaviin ja/tai hengenvaarallisiin haittavaikutuksiin kuten sydämen rytmihäiriöihin (esim. amiodaroni, astemitsoli, bepridiili, sisapridi, pimotsidi, kinidiini, terfenadiini) tai perifeeriseen vasospasmiin tai iskemiaan (esim. ergotamiini, dihydroergotamiini).
Rifampisiini
Rifampisiini on voimakas CYP3A4:n indusoija ja sen on osoitettu pienentävän amprenaviirin AUC:tä 82 %:lla. Tämä voi johtaa hoidon virologiseen epäonnistumiseen ja resistenssin kehittymiseen. Kun
altistuksen pienenemistä yritettiin kompensoida lisäämällä muiden ritonaviirin kanssa käytettyjen proteaasi- inhibiittoreiden annoksia, maksareaktiot olivat yleisiä. Rifampisiin käyttöyhdessä Agenerasen ja pienen ritonaviiriannoksen kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).
Mäkikuisma (Hypericum perforatum)
Amprenaviirin pitoisuudet seerumissa voivat laskea, jos samanaikaisesti käytetään mäkikuismarohdosvalmistetta (Hypericum perforatum). Tämä johtuu siitä, että mäkikuisma indusoi lääkettä metaboloivia entsyymejä. Tämän vuoksi mäkikuismaa sisältäviä rohdosvalmisteita ei pidä käyttää yhdessä Agenerasen kanssa. Jos potilas käyttää jo mäkikuismaa, on tarkistettava amprenaviiri- ja jos mahdollista viruspitoisuudet ja lopetettava mäkikuisman käyttö. Amprenaviiripitoisuudet voivat nousta, kun mäkikuisma lopetetaan. Amprenaviiriannosta voi olla tarpeen tarkistaa. Indusoivat vaikutukset voivat säilyä 2 viikkoa
mäkikuismahoidon lopettamisen jälkeen.
Muut yhdistelmät
On huomioitava, että alla olevat tiedot yhteisvaikutuksista on saatu aikuispotilaista.
Antiretroviraaliset lääkeaineet
Indinaviiri: Kun indinaviiria annettiin samanaikaisesti amprenaviirin kanssa, sen AUC pieneni 38 %, Cmin laski 27 % ja Cmax 22 %. Näiden muutosten kliinistä merkitystä ei tiedetä. Amprenaviirin AUC puolestaan kasvoi 33 %, Cmin nousi 25 % ja Cmax 18 %.Kummankaan lääkkeen annosta ei tarvitse muuttaa, kun indinaviiria annetaan samanaikaisesti amprenaviirin kanssa.
Sakvinaviiri: Kun sakvinaviiria annettiin samanaikaisesti amprenaviirin kanssa, sen AUC pieneni
19 %, Cmin laski 48 % ja Cmax nousi 21 %. Näiden muutosten kliinistä merkitystä ei tiedetä. Amprenaviirin AUC pieneni 32 %, Cmin laski 14% ja Cmax 37 %. Kummankaan lääkkeen annosta ei tarvitse muuttaa, kun sakvinaviiria annetaan samanaikaisesti amprenaviirin kanssa.
Nelfinaviiri: Kun nelfinaviiria annettiin samanaikaisesti amprenaviirin kanssa sen AUC kasvoi 15 %, Cmin nousi 14 % ja Cmax 12 %. Amprenaviirin Cmax laski 14 %, kun taas AUC kasvoi 9 % ja Cmin nousi 189 %. Kummankaan lääkkeen annosta ei tarvitse muuttaa, kun nelfinaviiria annetaan samanaikaisesti amprenaviirin kanssa (ks. alla myös efavirentsi).
Ritonaviiri: amprenaviirin AUC kasvoi 64 %, Cmin nousi 508 % ja Cmax laski 30 %, kun ritonaviiria (100 mg kahdesti vuorokaudessa) annettiin samanaikaisesti ampernaviirikapseleiden (600 mg kahdesti vuorokaudessa) kanssa verrattuna arvoihin, jotka saavutettiin amprenaviirikapseliannostuksella 1200 mg kahdesti vuorokaudessa. Kliinisissä tutkimuksissa on käytetty annoksia 600 mg amprenaviiria kahdesti vuorokaudessa + 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa; tutkimukset ovat vahvistaneet tämän yhdistelmän turvallisuuden ja tehokkuuden.
Agenerase-oraaliliuosta ja ritonaviirioraaliliuosta ei pidä käyttää samanaikaisesti (ks. kohta 4.3).).
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Toistaiseksi ei ole selvitetty, mitkä ovat turvallisuuden ja tehon kannalta sopivimmat annokset lääkeyhdistelmään lopinaviiri / ritonaviiri / amprenaviiri.
Lopinaviiri/ritonaviiri (Kaletra): avoimessa, ei-paastonneilla henkilöillä suoritetussa farmakokinetiikkatutkimuksessa lopinaviirin AUC pieneni 38 %, Cmax laski 28 % ja Cmin 52 %, kun amprenaviiria (750 mg kahdesti vuorokaudessa) annettiin yhdistelmänä Kaletran kanssa (400 mg lopinaviiria
+ 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa). Samassa tutkimuksessa amprenaviirin AUC kasvoi 72 %, Cmax nousi 12 % ja Cmin 483 % verrattuna arvoihin, joita saadaan tavanomaisilla amprenaviiriannoksilla (1200 mg kahdesti vuorokaudessa).
Yhdistelmällä amprenaviiri (600 mg kahdesti vuorokaudessa) ja Kaletra (400 mg lopinaviiria + 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa) saavutetut amprenaviirin Cmin-arvot plasmassa ovat noin 40 – 50 % alemmat kuin jos amprenaviiria (600 mg kahdesti vuorokaudessa) annetaan yhdessä ritonaviirin kanssa (100 mg kahdesti vuorokaudessa).
Jos amprenaviiri + Kaletra lääkeyhdistelmään lisätään lisää ritonaviiria, lopinaviirin Cmin-arvot nousevat, mutta amprenaviirin Cmin-arvot eivät.
Amprenaviirin ja lopinaviiri+ritonaviirin yhteiskäytöstä ei voida antaa annossuosituksia, mutta suositellaan, että potilaita seurataan tarkasti, koska tämän yhdistelmän turvallisuutta ja tehoa ei tunneta.
Tsidovudiini: Kun tsidovudiinia annettiin samanaikaisesti amprenaviirin kanssa, sen AUC kasvoi
31 % ja Cmax nousi 40 %. Amprenaviirin AUC ja Cmax olivat muuttumattomia. Kummankaan lääkkeen annosta ei tarvitse muuttaa, kun tsidovudiinia annetaan yhdessä amprenaviirin kanssa.
Lamivudiini: Kun lamivudiinia annettiin samanaikaisesti amprenaviirin kanssa, kummankin AUC ja Cmax pysyivät muuttumattomina. Kummankaan lääkkeen annosta ei tarvitse muuttaa, kun lamivudiinia annetaan samanaikaisesti amprenaviirin kanssa.
Abakaviiri: Kun abakaviiria annettiin samanaikaisesti amprenaviirin kanssa, sen AUC, Cmin ja Cmax pysyivät muuttumattomina. Amprenaviirin AUC kasvoi 29 % , Cmin nousi 27 % ja Cmax nousi 47 %. Kummankaan lääkkeen annosta ei tarvitse muuttaa, kun abakaviiria annetaan samanaikaisesti amprenaviirin kanssa.
Didanosiini: Amprenaviirin ja didanosiinin yhteiskäytöstä ei ole tehty farmakokineettisiä tutkimuksia. Koska didanosiinivalmisteseen liittyy antasidikomponentti, suositellaan, että didanosiinin ja Agenerasen antamisen välillä olisi vähintään yksi tunti (ks. Antasidit).
Efavirentsi: Efavirentsin on havaittu pienentävän amprenaviirin AUC:tä noin 40 % ja samaten laskevan Cmax ja Cmin,ss -arvoja noin 40 %. Kun amprenaviiriin yhdistetään ritonaviiri, efavirentsin vaikutus korvautuu ritonaviirin farmakokineettisellä tehostusvaikutuksella. Sen vuoksi, jos efavirentsiä annetaan yhdistelmänä amprenaviirin (600 mg kahdesti vuorokaudessa) ja ritonaviirin (100 mg kahdesti vuorokaudessa) kanssa, annoksia ei tarvitse muuttaa. Lisäksi, jos efavirentsiä annetaan yhdistelmänä amprenaviirin ja nelfinaviirin kanssa, minkään lääkkeen annosta ei tarvitse muuttaa.
Efavirentsin käyttöä yhdessä amprenaviirin ja sakvinaviirin kanssa ei suositella, koska tämä alentaisi altistusta kummallekin proteaasi-inhibiittorille.
Amprenaviirin käytöstä yhdessä jonkin toisen proteaasi-inhibiittorin ja efavirentsin kanssa lapsilla ei voida antaa annossuosituksia. Tällaisia yhdistelmiä on vältettävä potilailla, joilla on maksan toimintahäiriö.
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Nevirapiini: Nevirapiinin vaikutus muihin proteaasi-inhibiittoreihin ja olemassa oleva rajallinen kokemus viittaavat siihen, että nevirapiini saattaa alentaa seerumin amprenaviiripitoisuuksia.
Delaviridiini: Delaviridiinin AUC pieneni 61 %, Cmax aleni 47 % ja Cmin laski 88 %, kun sitä annettiin samanaikaisesti amprenaviirin kanssa. Amprenaviirin AUC puolestaan kasvoi 130 %, Cmax nousi 40 % ja Cmin nousi 125%. Amprenaviirin ja delaviridiinin yhteiskäytölle ei siten voida antaa annossuosituksia. Jos näitä lääkkeitä käytetään samanaikaisesti, on noudatettava varovaisuutta, koska delaviridiinin teho voi heikentyä pitoisuuksien plasmassa laskiessa, mahdollisesti alle terapeuttisten tasojen.
Antibiootit/sienilääkkeet:
Rifabutiini: Amprenaviirin antaminen samanaikaisesti rifabutiinin kanssa lisää rifabutiinin AUC:tä 193 %:lla ja lisää rifabutiiniin liittyviä haittavaikutuksia. Plasman rifabutiinipitoisuuksien nousu johtuu todennäköisesti siitä, että amprenaviiri estää rifabutiinin CYP3A4 välitteistä metaboliaa. Kun on kliinisesti tarpeellista antaa rifabutiinia samanaikaisesti Agenerasen kanssa, rifabutiiniannosta suositellaan pienennettävän vähintään puolella suositellusta annoksesta vaikka tästä ei olekaan kliinistä tietoa.
Klaritromysiini: Klaritromysiinin AUC ja Cmin pysyivät muuttumattomina ja Cmax laski 10 %, kun sitä annettiin samanaikaisesti amprenaviirin kanssa. Amprenaviirin AUC puolestaan kasvoi 18 %, Cmin nousi 39
%, ja Cmax 15 %. Kummankaan lääkkeen annosta ei tarvitse muuttaa, kun klaritromysiiniä annetaan samanaikaisesti amprenaviirin kanssa.
Erytromysiini: Agenerasen käytöstä yhdessä erytromysiinin kanssa ei ole farmakokineettisiä tutkimuksia, mutta molempien lääkkeiden pitoisuudet plasmassa saattavat nousta, jos lääkkeitä käytetään samanaikaisesti.
Ketokonatsoli / itrakonatsoli: Kun ketokonatsolia annettiin samanaikaisesti amprenaviirin kanssa, sen AUC kasvoi 44 % ja Cmax nousi 19 %. Amprenaviirin AUC kasvoi 31 % ja Cmax laski 16 %. Itrakonatsolipitoisuuksien oletetaan nousevan samalla tavalla kuin ketokonatsolin. Jos ketokonatsolia tai itrakonatsolia annetaan samanaikaisesti amprenaviirin kanssa minkään näistä lääkkeistä annoksia ei tarvitse muuttaa.
Metronidatsoli: Agenerase-oraaliliuos on kontraindisoitu potilaille, jotka saavat metronidatsolia (ks. kohta 4.3).
Muut mahdolliset yhteisvaikutukset:
Muilla alla luetelluilla lääkkeillä, joista osa on CYP3A4:n substraatteja, inhibiittoreita tai indusoijia, voi olla yhteisvaikutuksia Agenerasen kanssa. Näiden mahdollisten yhteisvaikutusten kliinistä merkitystä ei tiedetä eikä sitä ole tutkittu. Potilaita on sen vuoksi syytä seurata toksisten oireiden havaitsemiseksi, kun näitä lääkkeitä käytetään yhdessä Agenerasen kanssa.
Alkoholi ja alkoholimetabolian estäjät: Agenerase-oraaliliuos sisältää propyleeniglykolia (550 mg/ml), joka metaboloituu pääasiassa alkoholidihydrogenaasin kautta. Sen vuoksi disulfiraamin tai muiden sellaisten valmisteiden, jotka vähentävät alkoholin metaboliaa (esim. metronidatsoli) tai valmisteiden, jotka sisältävät alkoholia (esim. ritonaviirioraaliliuos) tai propyleeniglykolia, antaminen samanaikaisesti Agenerase- oraaliliuoksen kanssa on kontraindisoitua (ks. kohta 4.3 ja 4.4).
Antasidit: Muista proteaasi-inhibiittoreista saadun tiedon perusteella suositellaan, että antasideja ei oteta samaan aikaan Agenerasen kanssa, koska se voisi heikentää imeytymistä. Suositellaan, että Agenerase- ja antasidiannosten välissä olisi ainakin tunti aikaa.
Antikonvulsiivit: entsyymejä indusoivien antikonvulsiivien (fenytoiini, fenobarbitali, karbamatsepiini) samanaikainen käyttö amprenaviirin kanssa voi johtaa plasman amprenaviiripitoisuuksien laskuun. Näitä yhdistelmiä tulee käyttää varoen ja suositellaan, että pitoisuuksien pysymistä terapeuttisella tasolla seurataan (ks. kohta 4.4).
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Kalsiumkanavan salpaajat: Amprenaviiri saattaa nostaa kalsiumkanavan salpaajien, kuten amlodipiinin, diltiatseemin, feodipiinin, isradipiinin, nikardipiinin, nifedipiinin, nimodipiinin pitoisuuksia seerumissa, mikä saattaisi lisätä niiden tehoa tai toksisuutta.
Erektiohäiriölääkkeet: Muista proteaasi-inhibiittoreista saadun tiedon perusteella on syytä noudattaa varovaisuutta määrättäessä PDE5-inhibiittoreita (esim. sildenafiili ja vardenafiilia) potilaille, jotka saavat Agenerasea. Agenerasen samanaikainen käyttö saattaa nostaa PDE5-inhibiittorien pitoisuuksia plasmassa merkittävästi ja tämä voi johtaa näihin liittyviin haittavaikutuksiin, mm. hypotensioon, näköhäiriöihin ja priapismiin (ks. kohta 4.4).
Flutikasonipropionaatti (yhteisvaikutus ritonaviirin kanssa): kliinisessä tutkimuksessa, jossa annettiin 100 mg:n ritonaviirikapseleita kahdesti vuorokaudessa samanaikaisesti nenän kautta annostellun 50 µg:n flutikasonipropionaattiannosten kanssa (neljästi vuorokaudessa) seitsemän päivän ajan terveille vapaaehtoisille, flutikasonipropionaatin pitoisuudet plasmassa nousivat merkittävästi, kun taas kortisolitasot alenivat noin 86 %:lla (90 %:n luottamusväli 82 – 89 %). Vaikutusten voidaan olettaa olevan suurempia, kun flutikasonipropionaatti annostellaan hengityksen kautta. Systeemisiä kortikosteroidivaikutuksia, mukaan lukien Cushingin oireyhtymä ja lisämunuaiskuoren vajaatoiminta, on raportoitu potilailla, jotka saavat ritonaviiria samanaikaisesti hengitetyn tai nenän kautta annostellun flutikasonipropionaatin kanssa. Tämä on mahdollista myös muiden P450 3A -reittiä metaboloituvien kortikosteroidien, esim. budenosidin, käytön yhteydessä. Tästä johtuen Agenerasen ja ritonaviirin yhdistelmän ja näiden glukokortikoidien samanaikaista käyttöä ei suositella, ellei hoidosta odotettava hyöty ole suurempi kuin systeemisten kortikosteroidivaikutusten vaara (ks. kohta 4.4). On harkittava glukokortikoidiannoksen pienentämistä ja potilaan tarkkaa seurantaa paikallisten ja systeemisten vaikutusten havaitsemiseksi tai vaihdettava glukokortikoidiin, joka ei ole CYP3A4:n substraatti (esim. beklometasoni). Lisäksi, kun glukokortikoidi päätetään lopettaa, annosta voi olla tarpeen alentaa vähitellen pitemmän ajan kuluessa. Suuren systeemisen flutikasonialtistuksen vaikutuksia ritonaviirin pitoisuuksiin plasmassa ei vielä tunneta.
HMG-CoA-reduktaasinestäjät: HMG-CoA-reduktaasinestäjien, joiden metabolia riippuu voimakkaasti CYP3A4:stä, esim. lovastatiinin ja simvastatiinin, pitoisuuksien plasmassa oletetaan kohoavan
huomattavasti, jos niitä käytetään yhdessä Agenerasen kanssa. Koska kohonneet HMG-CoA- reduktaasinestäjäpitoisuudet voivat aiheuttaa myopatiaa, myös rabdomyolyysia, näiden lääkkeiden samanaikaista antamista Agenerasen kanssa ei suositella. Atorvastatiinin metabolia on vähemmän riippuvaista CYP3A4:stä. Kun sitä käytetään yhdessä Agenerasen kanssa, on käytettävä alhaisinta mahdollista atorvastatiiniannosta. Pravastatiinin ja fluvastatiinin metabolia ei ole CYP3A4-riippuvaista eikä yhteisvaikutuksia proteaasi-inhibiittoreiden kanssa odoteta esiintyvän. Jos HMG-CoA-reduktaasinestäjähoito on indisoitua, suositellaan, että käytetään pravastatiinia tai fluvastatiinia.
Immunosuppressiiviset lääkeaineet: suositellaan, että immunosuppressiivien pitoisuuksia seurataan tiheästi, kunnes pitoisuudet ovat vakiintuneet, koska siklosporiinin, rapamysiinin ja takrolimuusin pitoisuudet plasmassa voivat nousta, kun niitä annetaan samanaikaisesti amprenaviirin kanssa (ks. kohta 4.4).
Midatsolaami: midatsolaami metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n välityksellä. Yhteiskäyttö Agenerasen (ritonaviirin kanssa tai ilman) kanssa voi nostaa tämän bentsodiatsepiinin pitoisuuksia huomattavasti. Agenerasen käyttöä samanaikaisesti bentsodiatsepiinien kanssa ei ole tutkittu yhteisvaikutustutkimuksella. Muista CYP3A4-estäjistä saadun tiedon perusteella midatsolaamin pitoisuuksien plasmassa oletetaan olevan huomattavasti korkeampia, kun midatsolaami annostellaan suun kautta. Sen vuoksi Agenerasea ei pidä antaa samanaikaisesti suun kautta annostellun midatsolaamin kanssa (ks. kohta 4.3). Jos Agenerasea käytetään samanaikaisesti parenteraalisen midatsolaamin kanssa, tulee noudattaa varovaisuutta. Tiedot parenteraalisen midatsolaamin käytöstä yhdessä muiden proteaasi-inhibiittorien kanssa viittaavat siihen, että midatsolaamin pitoisuudet plasmassa voivat nousta 3 – 4 –kertaisiksi. Jos Agenerasea, ritonaviirin kanssa tai ilman, annetaan samanaikaisesti parenteraalisen midatsolaamin kanssa, tämä tulisi tehdä tehostetun valvonnan yksikössä tai vastaavissa olosuhteissa, joissa potilasta voidaan pitää tarkassa kliinisessä seurannassa ja jossa on valmius hoitoon hengityksen lamaantumisen ja/tai sedaation pidentymisen varalta. Midatsolaamin annoksen muuttamista on harkittava, varsinkin jos annetaan enemmän kuin yksi annos midatsolaamia.
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Metadoni ja opiaattijohdannaiset: metadonin käyttö yhdessä amprenaviirin kanssa sai aikaan metadonin aktiivin enantiomeerin (R-enantiomeeri) Cmax:in laskemisen 25 %:lla ja AUC:n pienenemisen 13 %:lla, kun taas metadonin inaktiivin enantiomeerin (S-enantiomeeri) Cmax laski 48 %, AUC pieneni 40 % ja Cmin laski 23 %. Jos metadonia ja amprenaviiria annetaan samanaikaisesti, potilaita on tarkkailtava opiaattivieroitusoireiden havaitsemiseksi, erityisesti, jos potilas saa myös pieniä annoksia ritonaviiria.
Kun vertailukohteena käytettiin historiallista vertailuryhmää (ei samankaltaistettu), metadonin ja amprenaviirin samanaikainen käyttö sai aikaan amprenaviirin AUC:n pienenemisen 30 %:lla, Cmax:in laskemisen 27 %:lla ja Cmin:in laskemisen 25 %:lla. Amprenaviiriannoksen muuttamisesta silloin, kun sitä annetaan samanaikaisesti metadonin kanssa, ei voida toistaiseksi antaa suosituksia historiallisen vertailuaineiston väistämättömän epäluotettavuuden vuoksi.
Oraaliset antikoagulantit: INR:ää (International Normalised ratio) suositellaan seurattavaksi tavallista useammin, jos Agenerasea annetaan yhdessä varfariinin tai jonkin muun oraalisen antikoagulantin kanssa, koska niiden antitromboottinen vaikutus voi vähentyä tai lisääntyä (ks. kohta 4.4).
Steroidit: Estrogeeneilla ja progestogeeneillä voi olla yhteisvaikutuksia amprenaviirin kanssa, mutta olemassa oleva tieto ei riitä ennustamaan yhteisvaikutuksen laatua. Valmisteen 0,035 mg etinyyliestradiolia ja 1,0 mg noretindromia samanaikainen käyttö sai aikaan amprenaviirin AUC:n pienenemisen 22 %:lla ja Cmin:in laskun 20 %:lla. Cmax pysyi muuttumattomana. Etinyyliestradiolin Cmin nousi 32 %, noretindromin AUC kasvoi 18 % ja Cmin nousi 45 %. Hedelmällisessä iässä oleville naisille suositellaan muita ehkäisymenetelmiä.
Trisykliset antidepressiivit: trisyklisten antidepressiivien terapeuttisia vaikutuksia ja haittavaikutuksia on seurattava huolella, kun niitä (esim. desipramiini ja nortriptyliini) annetaan samanaikaisesti Agenerasen kanssa (ks. kohta 4.4).
Paroksetiini: plasman paroksetiinipitoisuus voi laskea merkitsevästi, kun sitä annetaan samanaikaisesti amprenaviirin ja ritonaviirin kanssa. Yhteisvaikutuksen mekanismia ei vielä
tunneta. Historiallisen vertailun mukaan paroksetiini ei vaikuttanut amprenaviirin farmakokinetiikkaan. Siten, jos paroksetiinia annetaan yhdessä Agenerasen ja ritonaviirin kanssa, on suositeltavaa titrata paroksetiiniannos antidepressiivivaikutuksen kliinisen arvion perusteella. Lisäksi, potilaita, jotka saavat vakaata annosta paroksetiinia ja jotka aloittavat Agenerase- ja ritonaviirihoidon, on syytä seurata antidepressiivivaikutuksen suhteen.
Muut lääkkeet: Amprenaviiri saattaa nostaa muidenkin lääkkeiden pitoisuuksia plasmassa. Näitä ovat mm. klotsapiini, simetidiini, dapsoni ja loratadiini.
Jotkin aineet (esim. lidokaiini (systeeminen) ja halofantriini) voivat aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia, kun niitä annetaan Agenerasen kanssa. Samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.4).
Raskaus: Ei ole olemassa tarkkoja tietoja amprenaviirin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeet osoittavat reproduktiivista toksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta.
Imetys: Amprenaviiriin liittyviä aineosia havaittiin rotan maidossa, mutta ei tiedetä erittyykö amprenaviiri äidinmaitoon. Lisääntymistutkimuksessa, jossa kantaville rotille annettiin amprenaviiria alkaen munasolun kiinnittymisestä kohdun seinämään ja koko imettämisen ajan, jälkeläisten painot nousivat imetyksen aikana tavallista vähemmän. Emorottien systeeminen altistuminen oli tässä tapauksessa samanlainen kuin ihmisen altistuminen käytettäessä suositeltuja annoksia. Näiden jälkeläisten myöhempään kehitykseen, mukaan lukien hedelmällisyys ja lisääntymiskyky, emon saamalla amprenaviirilla ei ollut vaikutusta.
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Yllämainituista syistä suositellaan, että Agenerasea saavat äidit eivät imetä lapsiaan. Lisäksi suositellaan, että aina kun mahdollista, HIV-infektoituneet äidit eivät imettäisi lapsiaan välttääkseen HIV:n tarttumisen.
Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty (ks. kohta 4.8).
Agenerasen turvallisuutta on tutkittu aikuisilla ja vähintään 4-vuotiailla lapsilla, kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, yhdessä monien muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa Ageneraseen liittyväksi katsottuja haittavaikutuksia olivat maha-suolikanavan oireet, ihottuma ja suun tai suunympäryksen harhatuntemukset. Useimmat Agenerase-hoitoon liittyvät haittavaikutukset olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia, niitä esiintyi hoidon alkuvaiheessa ja ne aiheuttivat harvoin hoidon lopettamisen. Monien osalta on epäselvää, liittyvätkö ne Ageneraseen, moniin muihin samanaikaisesti käytettyihin HIV-lääkkeisiin vai itse taudin kulkuun.
Lasten turvallisuusprofiili on samanlainen kuin aikuisten.
Haittavaikutukset on lueteltu alla kohde-elimittäin ja esiintyvyyden mukaan. Käytetyt yleisyysluokat ovat: Hyvin yleinen ≥ 1/10
Yleinen ≥ 1/100 ja < 1/10
Melko harvinainen ≥ 1/1000 ja < 1/100 Harvinainen ≥ 1/10000 ja < 1/1000
Alla lueteltujen haittojen esiintyvyysluokitus perustuu kliinisten tutkimusten tietoihin ja markkinoille tulon jälkeen saatuihin tietoihin.
Suurin osa alla luetelluista haittavaikutuksista on kahdesta kliinisestä lääketutkimuksesta (PROAB3001, PROAB3006), joissa potilaat, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet proteaasi-inhibiitoreita, saivat 1200 mg Agenerasea kahdesti vuorokaudessa. Mukaan on otettu luokkiin 2-4 kuuluneet haittatapahtumat, jotka tutkija raportoi lääkkeestä aiheutuneiksi sekä luokkiin 3-4 kuuluneet hoidosta aiheutuneet laboratorioarvojen poikkeamat. Huomaa, että vertailuryhmissä esiintyneitä taustaesiintyvyyksiä ei otettu huomioon.
Aineenvaihdunta ja ravitsemus
Hyvin yleisiä: hyperkolesterolemia
Yleisiä: kohonneet triglyseridit, kohonneet amylaasi-arvot, poikkeava rasvan jakautuminen kehossa, anoreksia
Melko harvinaisia: hyperglykemia
Kohonneita trigylseridi- ja amylaasiarvoja ja hyperglykemiaa (luokka 3 – 4) raportoitiin pääasiassa potilailla, joilla oli poikkeavia arvoja aloittaessaan hoidon.
Kolesteroliarvot kohosivat tasolle 3 - 4 tutkimuksessa käytetyllä asteikolla.
Eri antiretroviruslääkkeitä samanaikaisesti saaneilla HIV-potilailla on esiintynyt kehon rasvakudosten uudelleenjakautumista (lipodystrofiaa), mm. perifeerisen ja kasvojen ihonalaisen rasvan vähenemistä, lisääntynyttä vatsan ja sisäkudosten rasvakudosta, rintojen hypertrofiaa ja rasvan kerääntymistä niskaan (buffalo hump).
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Rasvakudoksen uudelleenjakautumista esiintyi tutkimuksessa PROAB3001 amprenaviirin käytön yhteydessä harvoin. Vain yksi tapaus (ns. Buffalo hump) (< 1 %) raportoitiin tutkimuksessa, jossa 113 aikaisemmin antiretroviruslääkitystä saamatonta potilaista sai amprenaviiria yhdessä lamivudiinin ja tsidovudiinin kanssa keskimäärin 36 viikon ajan. Tutkimuksessa PROAB3006 (jossa oli 245 aikaisemmin nukleosidianalogikäänteiskopioijaentsyyminestäjähoitoa saanutta potilasta, jotka saivat keskimäärin 56 viikon ajan tutkimuslääkettä yhdessä eri nukleosidianalogien kanssa) raportoitiin seitsemän tapausta (3 %) amprenaviiria saaneilla potilailla ja 27 tapausta (11 %) indinaviiria saaneilla potilailla (p <0.001).
Eri antiretroviruslääkkeiden samanaikaiseen käyttöön on liittynyt metabolisia häiriöitä, kuten hypertriglyseridemiaa, hypokolesterolemiaa, insuliiniresistenssiä, hyperglykemiaa ja hyperlaktatemiaa (ks. kohta 4.4).
Psyykkiset häiriöt
Yleisiä: mielialahäiriöt, depressiiviset häiriöt Hermosto
Hyvin yleisiä: päänsärky
Yleisiä: suun/suunympäryksen parestesia, vapina, unihäiriöt Ruoansulatuselimistö
Hyvin yleisiä: ripuli, pahoinvointi, ilmavaivat, oksentelu Yleisiä: mahakivut, mahavaivat, happovaivat, löysä uloste
Maksa ja sappi
Yleisiä: kohonneet transaminaasiarvot Melko harvinaisia: hyperbilirubinemia
Kohonneita transaminaasi arvoja ja hyperbilirubinemiaa (tasolle 3-4)raportoitiin pääasiassa potilailla, joilla oli kohonneet arvot jo hoidon alussa. Melkein kaikilla potilailla, joilla oli poikkeavia maksa-arvoja oli myös hepatiitti B tai C –virusinfektio.
Iho ja ihonalainen kudos
Hyvin yleisiä: ihottuma Melko harvinaisia: angioödeema
Harvinaisia: Stevens-Johnsonin syndrooma
Ihottuma oli yleensä lievää tai kohtalaista, tyypiltään eryteemaa tai makulopapulaarista ihottumaa, siihen joko liittyi tai ei liittynyt kutinaa, se ilmaantui yleensä toisella viikolla hoidon aloittamisesta ja se meni yleensä ohi itsestään kahdessa viikossa, ilman että amprenaviirihoito lopetettiin. Potilailla, jotka saivat amprenaviiria yhdistelmänä efavirentsin kanssa, oli muita enemmän ihottumia. Vakavia tai hengenvaarallisia ihoreaktioita on myös raportoitu amprenaviiria saaneilla potilailla (ks. kohta 4.4).
Luusto, lihakset ja sidekudos
Kreatiinifosfokinaasin nousua, myalgiaa, myosiittia ja harvinaisena rabdomyolyysiä on raportoitu proteaasi- inhibiittorien käytön yhteydessä, erityisesti kun, niitä on käytetty yhdessä nukleosidianalogien kanssa.
Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä, edennyt HIV-infektio tai pitkäaikainen antiretroviraalinen yhdistelmähoito (CART). Tapausten esiintymistiheyttä ei tunneta (ks. kohta 4.4).
Yleisoireet ja annospaikassa todettavat haitat
hyvin yleisiä: väsymys.
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla voi antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloitus laukaista piilevän opportunisti-infektion (ks. kohta 4.4).
Agenerase-oraaliliuoksesta saadun rajallisen kokemuksen perusteella sen turvallisuusprofiili näyttää samanlaiselta kuin kapseleiden.
Potilailla, jotka ovat saaneet aikaisemmin proteaasi-inhibiittoreita ja jotka saivat Agenerase kapseleita, annoksella 600 mg kahdesti vuorokaudessa, yhdessä ritonaviirin kanssa, annoksella 100 mg kahdesti vuorokaudessa, haittavaikutusten (luokat 2 – 4) ja laboratorioarvojen poikkeavuuksien (luokat 3 / 4) luonne ja yleisyys olivat samanlaisia kuin potilailla, jotka saivat vain Agenerasea, lukuun ottamatta nousseita triglyseridiarvoja, ja kohonneita CPK-arvoja, jotka olivat erittäin yleisiä potilailla, jotka saivat Agenerasea yhdessä pieniannoksisen ritonaviirin kanssa.
Agenerasen yliannostuksesta on vain vähän raportteja. Jos potilas saa yliannoksen amprenaviiria, häntä on tarkkailtava mahdollisten toksisten oireiden havaitsemiseksi (ks. kohta 4.8), ja annettava tavanomaista tukihoitoa. Agenerase-oraaliliuos sisältää runsaasti propyleeniglykolia (ks. kohta 4.4). Jos potilas saa yliannoksen, suositellaan, että happo-emästasapainoa seurataan ja tarvittaessa ryhdytään tukitoimiin. Propyleeniglykoli voidaan poistaa dialyysillä. Koska amprenaviiri sitoutuu voimakkaasti proteiineihin, on epätodennäköistä, että dialyysi auttaisi alentamaan sen pitoisuuksia veressä.
Farmakoterapeuttinen ryhmä: proteaasi-inhibiittori ATC-koodi: J05A E05
Amprenaviiri on HIV-1:n proteaasin kompetitiivinen inhibiittori. Amprenaviiri sitoutuu HIV-1:n proteaasin aktiiviseen kohtaan ja estää siten viruksen gag ja gag-pol polyproteiinien prekursorien muokkaamisen, minkä johdosta muodostuvat viruspartikkelit ovat kypsymättömiä ja ei-tartuttavia. Fosamprenaviirilla havaittava antiviraalinen vaikutus in vitro johtuu siinä olevista amprenaviirijäämistä.
Antiviraalinen teho in vitro
Amprenaviirin antiviraalista vaikutusta in vitro HIV-1 IIIB:tä vastaan arvioitiin käyttämällä sekä akuutisti ja kroonisesti infektoituja lymfoblastisolulinjoja (MT-4, CEM-CCRF, H9) että perifeerisiä veren lymfosyyttejä. Pitoisuus, jolla amprenaviiri esti 50 %:sti viruksen lisääntymistä (IC50), oli välillä 0,012 – 0,08 µM akuutisti infektoiduissa soluissa ja 0,41µM kroonisesti infektoiduissa soluissa (1 µM = 0,50 µg/ml). Amprenaviirin HIV-1 virusta vastaan kohdistuvan in vitro-vaikutuksen ja ihmisessä tapahtuvan HIV-1:n replikaation eston välistä suhdetta ei ole määritetty.
In vitro
Sarjittaisissa in vitro –tutkimuksissa on valikoitunut HIV-1 -kantoja, joiden herkkyys amprenaviirille on laskenut. alentunut herkkyys amprenaviirille liittyi viruksiin, jotka olivat kehittäneet I50V tai I84V tai V32I+I47V tai I54M –mutaatioita.
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
In vivo
Potilaat, jotka eivät ole aikaisemmin saaneet antiretroviraalista lääkitystä tai proteaasi-inhibiittoreita (Huom: Agenerasea ei ole hyväksytty käytettäväksi potilaille, jotka eivät ole aikaisemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa tai proteaasi-inhibiittoreita.)
Useita eri lääkeyhdistelmiä on tutkittu amprenaviirin/fosamprenaviirin kehitysohjelmissa sekä annosteltuna yhdessä ritonaviirin kanssa että ilman ritonaviiria. Kun näytteitä virologisista epäonnistumisista kaikista eri lääkeyhdistelmistä analysoitiin, havaittiin neljä pääasiallista resistenssinkehittymisreittiä: V321I+I47V, I50V, I54L/M and I84V. Myös seuraavat havaitut mutaatiot voivat vaikuttaa resistenssin kehittymiseen: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V ja I93L.
Kun potilaat, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviraalista lääkitystä, saivat nykyisin hyväksyttyjä annoksia fosamprenaviiria/ritonaviiria, kuten muillakin tehostetuilla proteaasi- inhibiittorihoidoilla, kuvattuja mutaatioita havaittiin harvoin. Kuudellatoista 434:stä potilaasta, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä, ja jotka saivat 700 mg fosamprenaviiria / 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa tutkimuksessa ESS100732, hoito epäonnistui virologisesti viikkoon 48 mennessä; 14 näytettä genotyypitettiin. Kolmessa 14:stä näytteestä oli proteaasiresistenttejä mutaatioita. Kolmessa näytteessä havaittiin yksi mutaatio kussakin: K20K/R, I54I/L ja I93I/L.
Yllämainittuun tutkimukseen osallistui 59 lapsipotilasta, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet proteaasi- inhibiittoreita. Näistä 14 hoito epäonnistui virologisesti ja 13 näytteen analysointi osoitti, että resistenssin muodostuminen oli samanlaista kuin aikuispotilailla.
Potilaat, jotka ovat saaneet proteaasi-inhibiittoreita Amprenaviiri
Tutkimuksessa PRO30017 potilaat, jotka olivat saaneet aikaisempaa proteaasi-inhibiittorihoitoa, saivat 600 mg amprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa; alatutkimuksessa A oli 80 potilasta ja alatutkimuksessa B 37 potilasta. Seuraavia mutaatioita kehittyi potilailla, joilla hoito epäonnistui virologisesti: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M ja I93L/M.
Fosamprenaviiri
Tutkimuksessa APV30003 ja sen jatkotutkimuksessa APV30005 potilaat, jotka olivat saaneet aikaisempaa proteaasi-inhibiittorihoitoa, saivat 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa (n
= 107). Seuraavia mutaatioita kehittyi potilailla, joilla hoito epäonnistui virologisesti 96 viikon aikana: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V, ja L90M.
Lapsia koskeneissa tutkimuksissa APV20003 ja APV29005 67 aikaisemmin proteaasi-inhibiittoreita saanutta potilasta sai fosamprenaviiria ja ritonaviiria. 22 genotyypitettyä näytettä potilailta, joiden hoito epäonnistui virologisesti, osoitti yhdeksällä kehittyneen proteaasimutaatioita hoidon aikana. Mutaatioiden kehittymisprofiilit olivat samanlaisia kuin aikaisemmin proteaasi-inhibiittoreita saaneilla aikuisilla, jotka saivat fosamprenaviiria ja ritonaviiria.
Amprenaviirin ja ritonaviirin tai fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmien tehokkuutta potilailla, joilla on proteaasi-inhibiittoreille resistenttejä kantoja voidaan arvioida käyttämällä genotyyppitulkintamenetelmiä. Viimeisin (heinäkuu 2006) ANRS AC-11 algoritmi fosamprenaviirille ja ritonaviirille määrittää kannan olevan resistentti, jos siinä on mutaatiot V32I+I47A/V tai I50V tai ainakin neljä seuraavista mutaatioista:
L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V ja L90M. Näihin kantoihin liittyy
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
lisääntynyt fenotyyppinen resistenssi fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmälle ja virologisen vasteen todennäköisyyden aleneminen (resistenssi). Johtopäätökset eri yksittäisten mutaatioiden tai niiden yhdistelmien merkityksestä muuttuvat, kun kertyy lisää tietoa ja sen vuoksi suositellaan, että resistenssitutkimusten tuloksia analysoitaessa perehdytään aina sen hetkisiin tulkintamalleihin.
Amprenaviirin ja ritonaviirin tai fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmien tehokkuutta potilailla, joilla on proteaasi-inhibiittoreille resistenttejä kantoja voidaan arvioida käyttämällä kliinisesti validoituja fenotyyppitulkintamenetelmiä yhdessä genotyyppitietojen kanssa. Resistenssitutkimuksia tekevät diagnostiikkayritykset ovat kehittäneet kliinisiä fenotyyppi raja-arvoja FPV/RTV:lle, joita voidaan käyttää
resistenssitutkimusten tulosten tulkintaan.
Pitkittäisissä in vitro –tutkimuksissa (serial passage) on valikoitunut HIV-1-kantoja, joiden herkkyys amprenaviirille on alentunut. Alentunut amprenaviiriherkkyys liittyi viruksiin, jotka olivat kehittäneet I50V tai I84V tai V32I+I47V tai I54M –mutaatioita. Kukin näistä geneettisistä malleista, joihin liittyi alentunut amprenaviiriherkkyys, aiheuttaa ristiresistenssiä ritonaviirille, mutta herkkyys indinaviirille, nelfinaviirille ja sakvinaviirille yleensä säilyy. Tällä hetkellä on tietoa ristiresistenssistä amprenaviirin ja muiden proteaasi- inhibiittorien välillä. Tämä koskee kaikkia neljää fosamprenaviirin resistenssinkehittymismallia, sekä yksinään että yhdistelmänä muiden mutaatioiden kanssa. 25 potilaasta (joista yksi oli lähtötilanteessa resistentti lopinaviirille ja sakvinaviirille ja toinen oli resistentti tipranaviirille). 25 potilaasta (joista yksi oli lähtötilanteessa resistentti lopinaviirin ja sakvinaviirin yhdistelmälle ja tipranaviirille), jotka eivät olleet saaneet aiempaa antiretroviruslääkitystä ja joilla fosamprenaviiria sisältävä hoito epäonnistui, saadun tiedon perusteella amprenaviiriin liittyvät resistenssimekanismit saavat aikaan osittaisen ristiresistenssin atatsanaviirille/ritonaviirille (kolme 25:stä), darunaviirille/ritonaviirille (neljä 25:stä), indinaviirille/ritonaviirille (yksi 25:stä), lopinaviirille/ritonaviirille (kolme 24:stä), sakvinaviirille (kolme 24:stä) ja tipranaviirille/ritonaviirille (neljä 24:stä). Toisaalta amprenaviiri säilyttää tehonsa joitakin sellaisia kantoja vastaan, jotka ovat resistenttejä muille proteaasi-inhibiittoreille ja tämä tehon säilyminen riippuu kannan proteaasiresistenssimutaatioiden määrästä ja tyypistä.
Ratkaisevien proteaasi-inhibiittoreille resistenttien mutaatioiden määrä lisääntyy merkittävästi mitä pitempään huonosti vaikuttavaa proteaasi-inhibiittoria sisältävää hoitoyhdistelmää käytetään. Suositellaan, että huonosti tehoavat hoidot lopetetaan aikaisessa vaiheessa, jotta vältettäisiin eri mutaatioiden kumuloituminen, joka voisi tehdä myöhemmin käytettävät pelastushoitoyhdistelmät tehottomiksi.
Amprenaviirin ja käänteiskopioijaentsyyminestäjien välillä ei todennäköisesti ole ristiresistenssiä, koska niiden vaikutus kohdistuu eri entsyymeihin.
Agenerasea ei suositella käytettäväksi monoterapiana, koska tällöin kehittyy nopeasti resistenttejä viruksia.
Kliininen kokemus:
Potilaat, jotka ovat aikaisemmin saaneet proteaasi-inhibiittoreita, tehostettu Agenerase-kapselihoito
Agenerasen ja 100 mg ritonaviirin yhdistelmän teho perustuu tutkimukseen PRO30017, joka oli avoin satunnaistettu tutkimus, jossa aikuispotilaat, jotka ovat aikaisemmin saaneet proteaasi-inhibiittorihoitoa ja joilla hoito on epäonnistunut virologisesti (viruskuorma ≥ 1000 kopiota/ml) saivat joko Agenerasea (600 mg kahdesti vuorokaudessa) yhdistelmänä ritonaviirin kanssa (100 mg kahdesti vuorokaudessa) ja nukleosidianalogeja (NRTI) tai tavanomaista (SOC) proteaasi-inhibiittoria, suurin osa tehostettuna pienellä annoksella ritonaviiria (RTV).
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Tutkimuksen PRO30017 alautkimukseen A osallistui 163 potilasta, joiden virus oli herkkää Ageneraselle, vähintään jollekin toiselle proteaasi-inhibiittorille ja vähintään yhdelle NRTI:lle. Ensisijainen analyysi vertasi APV/r:iä (non-inferiority) SOC-proteaasi-inhibiittoriryhmään analysoimalla ajalla painotettua keskimääräistä plasman viruskuorman (HIV-1 RNA) muutosta lähtötilanteesta (AAUCUMB) viikon 16 kohdalla, käyttäen "non-inferiority" marginaalina 0,4 log10 kopiota/ml.
Tulokset viikon 16 kohdalla
Amprenaviiri/ritonaviiri (n = 80) | SOC PI (n = 83): Indinaviiri/RTV (29 %) Lopinaviiri/RTV (36 %) Sakvinaviiri/RTV (20 %) | Hoitojen välinen ero | |
Lähtötilanteen arvot | |||
HIV-1-RNA-mediaani (log10 kopiota/ml) (vaihteluväli) | 4,11 (2,51 – 5,97) | 4,10 (2,34 – 6,07) | |
CD4-mediaani (soluja/ml) (vaihteluväli) | 265 (8 – 837) | 322 (36 – 955) | |
aikaisempien PI:iden | 27 (34) | 25 (30) | |
lukumäärä [n (%)] | |||
1 | |||
2 | 18 (23) | 29 (35) | |
≥ 3 | 35 (44) | 29 (35) | |
ensisijaisten PI mutaatioiden lukumäärä (mediaani)1 | 1,0 (vaihteluväli 0 – 2) | 1,0 (vaihteluväli 0 – 2) | |
aikaisempien NRTI- lääkkeiden lukumäärä [n(%)] ≥ 4 | 49 (61) | 40 (48) | |
Tulosa | |||
keskimääräinen HIV-1- | -1,315 | -1,343 | 0,043b |
RNA AAUCMB (log10 kopiota/ml) | (-0,250, 0,335)c | ||
plasman HIV-1 RNA alle 400 kopiota/ml (%) | 66 | 70 | 6 (-21,9)c |
a Intent to treat (altistuneet) analyysi
b keskimääräinen ositettu ero
c 95 % luottamusväli
1 IAS USA määritti alkuperäisen analyysin aikaan vuonna 2002 ensisijaisiksi mutaatioiksi mutaatiot D30N, M46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/S, I84V, L90M.
Lapsipotilaat, jotka ovat saaneet aikaisemmin paljon antiretroviraalista lääkitystä, tehostamaton Agenerase
Tehostamattoman Agenerasen teho on osoitettu kahdessa kontrolloimattomassa kliinisessä tutkimuksessa, joihin osallistui 288 HIV-infektoitunutta lasta, iältään 2 – 18 vuotta, joista 152 oli aikaisemmin saanut proteaasi-inhibiittoreita. Tutkimuksissa arvioitiin Agenerase-oraaliliuoksen ja kapseleiden annoksia 15 mg/kg kolmesti vuorokaudessa, 20 mg/kg kolmesti vuorokaudessa, 20 mg/kg kahdesti vuorokaudessa ja 22,5 mg/kg kahdesti vuorokaudessa, vaikkakin suurin osa sai 20 mg/kg kahdesti vuorokaudessa. Potilaat, jotka olivat vähintään 13-vuotiaita ja painoivat vähintään 50 kg, saivat 1200 mg Agenerasea kahdesti vuorokaudessa. Samanaikaisesti ei annettu pientä ritonaviiriannosta ja suurin osa potilaista oli aikaisemmin saanut vähintään yhtä (78 %) tai kahta (42 %) Agenerasen kanssa samanaikaisesti annettua nukleosidianalogia. Viikon 48 kohdalla noin 25 %:lla tutkimukseen otetuista oli plasman HIV-1 RNA <
10.000 kopiota/ml ja 9 %:lla < 400 kopiota/ml, muutosten mediaani lähtötilanteen CD4+-solujen määrästä oli 26 solua/mm3 (n = 74).
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Näiden tietojen perusteella on syytä harkita tarkoin, mitä hyötyä tehostamattomalla Agenerasella odotetaan saavutettavan, kun suunnitellaan parasta mahdollista hoitoa lapsille, jotka ovat saaneet proteaasi- inhibiittoreita.
Imeytyminen: Suun kautta otettu amprenaviiri imeytyy nopeasti ja hyvin. Koska ei ole käytettävissä sellaista suonensisäisesti annettavaa valmistetta, jota voitaisiin antaa ihmiselle, absoluuttista biologista hyötyosuutta ei tiedetä. Noin 90 % oraalisesti annostellusta radioaktiivisesta amprenaviiriannoksesta mitattiin virtsasta ja ulosteista, pääosin amprenaviirin metaboliitteina. Keskimääräinen aika amprenaviirin maksimipitoisuuksiin seerumissa (tmax) on kapseleilla 1 - 2 tuntia oraalisen ottamisen jälkeen ja oraaliliuoksella noin 0,5 – 1 tuntia. Toinen huippupitoisuus havaitaan 10 - 12 tunnin kuluttua, mikä saattaa olla seurausta joko viivästyneestä imeytymisestä tai enterohepaattisesta uudelleenkierrosta.
Käytettäessä terapeuttisia annoksia (1200 mg kahdesti vuorokaudessa) amprenaviirin keskimääräinen korkein vakaan tilan pitoisuus (Cmaxss) on kapseleilla 5,36µg/ml (0,92 - 9,81) ja alin vakaan tilan pitoisuus (Cminss) 0,28 µg/ml (0,12 – 0,51). Keskimääräinen 12 tunnin annosvälin AUC on
18,46 µg.h/ml (3,02 - 32,95). 50 mg ja 150 mg kapseleiden on osoitettu olevan biologiselta hyötyosuudeltaan samanlaisia. Oraaliliuoksen biologinen hyötyosuus vastaavilla annoksilla on pienempi kuin kapseleilla, AUC
on noin 14 % pienempi ja Cmax noin 19 % alempi (ks. kohta 4.2).
Vaikka amprenaviirin ottaminen ruoan kanssa pienentää AUC:tä 25 %, sillä ei ollut vaikutusta amprenaviiripitoisuuteen 12 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta (C12). Siten, vaikka ruualla on vaikutusta amprenaviirin imeytymisen määrään ja nopeuteen, sillä ei ole vaikutusta vakaan tilan alimpaan pitoisuuteen (Cmin,ss).
Jakautuminen: Jakautumistilavuus on noin 430 litraa (6 l /kg 70 kg painavalla henkilöllä) mikä viittaa suureen jakautumistilavuuteen ja amprenaviirin pääsyyn vapaasti systeemisen kierron ulkopuolisiin kudoksiin. Amprenaviiripitoisuus selkäydinnesteessä on alle 1 % pitoisuuksista plasmassa.
Kliinisesti merkittäviä sitoutumispaikan syrjäyttämiseen liittyviä interaktioita ei yleensä havaita ensisijaisesti AAG:hen sitoutuvilla lääkkeillä. Tästä syystä lääkkeiden väliset interaktiot, jotka perustuisivat proteiinin sitoutumiskohdan syrjäyttämiseen, ovat amprenaviirilla hyvin epätodennäköisiä.
Metabolia: Amprenaviiri metaboloituu ensisijaisesti maksassa. Vain alle 3 % erittyy muuttumattomana virtsaan. Ensisijainen metaboliareitti on sytokromi P450 CYP3A4-entsyymin kautta. Amprenaviiri on CYP3A4:n substraatti ja inhibiittori. Sen vuoksi lääkkeitä, jotka ovat CYP3A4:n indusoijia, estäjiä tai substraatteja, on käytettävä varoen yhdessä Agenerasen kanssa (ks. kohta 4.3, 4.4 ja 4.5).
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Eliminaatio: Amprenaviirin puoliintumisaika on 7,1 – 10,6 tuntia. Amprenaviiri ei kumuloidu merkittävästi, kun sitä otetaan toistuvasti 1200 mg kahdesti vuorokaudessa. Amprenaviiri eliminoituu ensisijaisesti maksametabolian kautta ja vain alle 3 % erittyy muuttumattomana virtsaan. Otetusta amprenaviiriannoksesta noin 14 % on metaboliitteina ja muuttumattomana amprenaviirina virtsassa ja noin 75 % ulosteissa.
Erityisryhmät:
Hiirillä ja rotilla tehdyissä pitkäaikaisissa karsinogeenisuustutkimuksissa havaittiin hyvänlaatuisia hepatosellulaarisia adenomia uroksilla, joilla altistukset olivat 2-kertaisia (hiiret) tai 3,8-kertaisia verrattuna ihmisen altistukseen annoksella 1200 mg amprenaviiria (ainoana lääkkeenä). Uroshiirillä havaittiin maksan
solumuutoksia annoksilla jotka johtivat vähintään kaksinkertaiseen altistukseen verrattuna ihmisen terapeuttiseen altistukseen.
Maksasolukarsinoomaa esiintyi enemmän kaikissa amprenaviiria saaneissa uroshiiriryhmissä. Esiintyvyyden nousu ei kuitenkaan poikennut tilastollisesti merkitsevästi verrokkeina olleista uroshiiristä millään tutkimusmenetelmällä. Näissä tutkimuksissa havaittujen hepatosellulaaristen adenomien ja karsinomien syntymekanismeja ei ole tutkittu ja niiden merkityksestä ihmisen kannalta ei olla varmoja. Ihmisaltistuksesta oleva tieto, sekä kliinisistä tutkimuksista että kliinisestä käytöstä, ei juurikaan viittaa siihen, että näillä havainnoilla olisi kliinistä merkitystä.
Amprenaviiri ei ollut mutageeninen tai genotoksinen useissa in vivo ja in vitro genotoksisuusmäärityksissä, mm bakteerin käänteismutaatiotestissä (Ames Test), hiiren lymfoomakokeessa, rotan mikronukleuskokeessa tai ihmisen perifeerisillä lymfosyyteillä suoritetuissa kromosomipoikkeamakokeessa.
Aikuisilla eläimillä tehdyissä toksikologisissa tutkimuksissa kliinisesti merkittävät löydökset keskittyivät maksaan ja mahasuolikanavan häiriöihin. Maksatoksisuus näkyi kohonneina maksaentsyymiarvoina, maksan painon nousuina ja mikroskooppilöydöksinä, mm maksasolujen nekroosina. Maksatoksisuutta voidaan estää seurannalla ja se voidaan kliinisessä käytössä havaita mittamaalla ASAT, ALAT ja AFOS -arvoja. Merkittävää maksatoksisuutta ei ole havaittu kliinisiin lääketutkimuksiin osallistuneilla potilailla, ei Agenerase-hoidon aikana eikä hoidon lopettamisen jälkeen.
Amprenaviirilla ei ollut vaikutusta hedelmällisyyteen. Paikallista toksisuutta tai herkistämispotentiaalia ei havaittu eläinkokeissa, mutta kanin silmää amprenaviirin havaittiin ärsyttävän lievästi.
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Nuorilla eläimillä tehdyissä toksisuustutkimuksissa, joissa eläimet saivat lääkettä neljän päivän iästä lähtien, kuolleisuus oli suurta sekä kontrollieläimillä että amprenaviiria saaneilla. Nämä tulokset viittaavat siihen, että nuorilla eläimillä metaboliset reitit eivät ole täysin kehittyneet ja siten ne eivät voineet erittää amprenaviiria tai joitakin lääkkeen muita tärkeitä aineosia (esim. propyleeniglykolia, PEG400:aa). PEG400:aan liittyvää anafylaktista reaktiota ei voida poissulkea. Kliinisissä tutkimuksissa amprenaviirin turvallisuutta ja tehoa alle neljän vuoden ikäisillä lapsilla ei ole vielä selvitetty.
Kantavilla hiirillä, kaneilla ja rotilla ei havaittu merkittäviä vaikutuksia alkion/sikiön kehitykseen. Kuitenkin systeemisillä altistuksilla (mitattuna pitoisuuksina plasmassa), jotka olivat merkittävästi alhaisempia (kanit) tai ei merkittävästi korkeampia (rotta), kuin oletettu ihmisen altistus käytettäessä hoidollisia annoksia, havaittiin monia pienempiä muutoksia, mm. kateenkorvan säilymistä ja vähäisiä muutoksia luustossa, jotka osoittivat kehityksen viivästymistä. Kaneilla havaittiin annosriippuvainen istukan painon nousu, mikä saattaa merkitä vaikutuksia istukan toimivuuteen. Sen vuoksi suositellaan, että hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka saavat Agenerasea, käyttäisivät tehokkaita raskaudenehkäisymenetelmiä (esim. kondomi).
Propyleeniglykoli, makrogoli 400 (PEG 400),
d-alfatokoferyylipolyetyleeniglykoli-1000-sukkinaatti, asesulfaamikalium,
sakkariininatrium, natriumkloridi,
keinotekoinen greipin/purukumin makuinen makuaine, luonnollinen piparminttumakuaine,
mentoli,
vedetön sitruunahappo, natriumsitraattidihydraatti, puhdistettu vesi.
Ei oleellinen.
3 vuotta.
Säilytä alle 25oC.
Hävitä oraaliliuos 15 vuorokauden kuluttua pullon avaamisesta.
Valkoinen HDPE-pullo, jossa on 240 ml oraaliliuosta. Pakkauksessa on 20 ml:n mittamuki.
Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Glaxo Group Ltd
Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue
Greenford Middlesex UB6 Iso-Britannia
EU/1/00/148/004
Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 20.10.2000 Myyntilupa uudisetttu viimeksi: 17.11.2005
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Pehmeät kapselit
Glaxo Operations UK Limited, joka käyttää nimeä Glaxo Wellcome Operations Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 ODJ, Iso-Britannia.
Valmistusluvan myönsi 30. kesäkuuta 1995 Medicine Control Agency, Market Towers, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall, London SW8 5NQ, Iso-Britannia.
Oraaliliuos
Glaxo Wellcome GmbH & Co KG.
Industrie straße 32-36, 23843 Bad Oldesloe, Saksa.
Lääkevalmisteen painetussa pakkausselosteessa on ilmoitettava kyseisen erän vapauttamisesta vastaavan valmistusluvan haltijan nimi ja osoite.
Rajoitettu lääkemääräys (ks. liite I: valmisteyhteenvedon kohta 4.2).
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
Ei oleellinen
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
64
Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa