ABCDEFGHIJKLMNO
PQRSTUVWXYZΒΝΟΥΦ
Zevalin
ibritumomab tiuxetan
Δεδομένα από 349 ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθιστάμενο στη θεραπεία, χαμηλού βαθμού, λεμφοζιδιακό ή εξ εξαλλαγμένων Β κυττάρων μη Hodgkin λέμφωμα, που μελετήθηκαν σε πέντε κλινικές δοκιμές:
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας μετά τη χορήγηση Zevalin παρατηρούνται συχνά. Σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας (3ου/4ου βαθμού) συμπεριλαμβανομένης αναφυλαξίας παρουσιάζονται σε λιγότερο από 1% των ασθενών (βλ. επίσης παράγραφο ‘Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση’).
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)
- Δευτεροπαθείς κακοήθειες
ΥποτροπιάζονήανθιστάμενοστηθεραπείαNHL:
Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (MDS)/ οξεία μυελοειδής λευχαιμία (AML) αναφέρθηκε σε έντεκα από 211 ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθιστάμενο στη θεραπεία NHL, που εκχωρήθηκαν σε θεραπεία
με Zevalin σε τέσσερις μελέτες.
Θεραπείασταθεροποίησης:
Από την τελική ανάλυση σε περίπου 7,5 έτη μιας μελέτης που διερεύνησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της αγωγής σταθεροποίησης με Zevalin σε ασθενείς με προχωρημένου σταδίου
λεμφοζιδιακό λέμφωμα ανταποκρινόμενους στη χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής (Μελέτη 4, Παράγραφος 5.1) των 204 ασθενών που έλαβαν Y-90 Zevalin μετά από πρώτης γραμμής
χημειοθεραπεία, 26 (12,7%) ασθενείς στο σκέλος του Zevalin ανέπτυξαν μια δεύτερη πρωτοπαθή κακοήθεια σε σύγκριση με 14 (6,8%) ασθενείς στο σκέλος ελέγχου. Επτά ασθενείς (3,4%, 7/204) διαγνώστηκαν με MDS/AML μετά από τη λήψη Zevalin, σε σύγκριση με έναν ασθενή (0,5%, 1/205)
στο σκέλος ελέγχου, με διάμεση παρακολούθηση 7,3 ετών. Οι θάνατοι λόγω δεύτερης πρωτοπαθούς κακοήθειας περιέλαβαν 8 (3,9%) ασθενείς στο σκέλος του Zevalin σε σύγκριση με 3 (1,5%) ασθενείς
στο σκέλος ελέγχου. Οι θάνατοι λόγω MDS/AML περιελάμβαναν πέντε (2,5%) ασθενείς στο σκέλος του Zevalin σε σύγκριση με κανέναν ασθενή στο σκέλος ελέγχου.
Ο κίνδυνος ανάπτυξης δευτεροπαθούς μυελοδυσπλασίας ή λευχαιμίας μετά από θεραπεία με
αλκυλιωτικούς παράγοντες είναι καλά γνωστός.
Αναφοράπιθανολογούμενωνανεπιθύμητωνενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης
οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της
Σε κλινικές δοκιμές έχουν χορηγηθεί δόσεις μέχρι και 19,2 MBq/kg Zevalin. Παρατηρήθηκε η αναμενόμενη αιματολογική τοξικότητα, η οποία περιελάμβανε 3ο ή 4ο βαθμό. Οι ασθενείς ανέκαμψαν από αυτά τα σημεία τοξικότητας και οι υπερδοσολογίες δεν συσχετίστηκαν με σοβαρή ή θανατηφόρα έκβαση.
Δεν υπάρχει κανένα γνωστό ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία από ραδιοσημασμένο με [90Y] Zevalin. Η θεραπεία αποτελείται από διακοπή του φαρμάκου και υποστηρικτική θεραπεία, η οποία ενδέχεται να περιλαμβάνει αυξητικούς παράγοντες. Εάν υπάρχει διαθέσιμη, θα πρέπει να χορηγείται υποστηρικτική θεραπεία αυτόλογων βλαστικών κυττάρων για την αντιμετώπιση της αιματολογικής τοξικότητας.
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Διάφορα θεραπευτικά ραδιοφάρμακα, κωδικός ΑTC: V10XX02 Μηχανισμόςδράσης
Το ibritumomab tiuxetan είναι ένα ανασυνδυασμένο κάπα μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 ποντικών, ειδικό για το αντιγόνο CD20 των B κυττάρων. Το ibritumomab tiuxetan έχει ως στόχο το αντιγόνο CD20, το οποίο βρίσκεται στην επιφάνεια κακόηθων και φυσιολογικών B λεμφοκυττάρων. Κατά τη διάρκεια της ωρίμανσης των B κυττάρων, το CD20 εκφράζεται πρώτα στο μέσο στάδιο των B λεμφοβλαστών (προ-B-κύτταρο) και χάνεται κατά τη διάρκεια του τελικού σταδίου της ωρίμανσης των B κυττάρων σε πλασματοκύτταρα. Δεν αποβάλλεται από την επιφάνεια των κυττάρων και δεν εσωτερικεύεται κατά τη δέσμευση του αντισώματος..
Το ραδιοσημασμένο με [90Y] ibritumomab tiuxetan δεσμεύεται ειδικά στα B-κύτταρα που εκφράζουν το CD20, συμπεριλαμβανομένων των κακόηθων κυττάρων. Το ισότοπο 90Y είναι ένας καθαρός β- εκπομπός και έχει μέσο μήκος διαδρομής περίπου 5 mm. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την ικανότητα θανάτωσης τόσο των κυττάρων-στόχων όσο και των γειτονικών κυττάρων.
Το συνεζευγμένο αντίσωμα έχει φαινομενική σταθερά χημικής συγγένειας για το αντιγόνο CD20 περίπου 17 nM. Το σχήμα δέσμευσης είναι πολύ περιορισμένο χωρίς διασταυρούμενη αντιδραστικότητα με άλλα λευκοκύτταρα ή με άλλους τύπους ανθρώπινου ιστού.
Η προ-θεραπεία με rituximab είναι απαραίτητη για να εκκαθαριστούν τα κυκλοφορούντα Β κύτταρα, επιτρέποντας στο ibritumomab tiuxetan [90Y] να απελευθερώσει ακτινοβολία πιο ειδικά στα Β κύτταρα λεμφώματος. Το rituximab χορηγείται σε μειωμένη δόση σε σύγκριση με την εγκεκριμένη μονοθεραπεία.
Φαρμακοδυναμικέςεπιδράσεις
Η θεραπεία με ραδιοσημασμένο με [90Y] Zevalin οδηγεί επίσης στην εξάντληση των φυσιολογικών CD20+ B-κυττάρων. Η φαρμακοδυναμική ανάλυση έδειξε ότι αυτό ήταν μια προσωρινή επίδραση. Η ανάκαμψη των φυσιολογικών B-κυττάρων άρχισε εντός 6 μηνών και οι διάμεσες τιμές των καταμετρήσεων των B-κυττάρων ήταν εντός του πεδίου φυσιολογικών τιμών μέσα σε 9 μήνες μετά τη θεραπεία.
Κλινικήαποτελεσματικότητακαιασφάλεια
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του θεραπευτικού σχήματος με Zevalin αξιολογήθηκαν σε δύο πολυκεντρικές μελέτες που περιελάμβαναν συνολικά 197 άτομα. Το θεραπευτικό σχήμα με Zevalin χορηγήθηκε σε δύο βήματα (δείτε 4.2). Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια ενός διαφοροποιημένου θεραπευτικού σχήματος με Zevalin που χρησιμοποιούσε μειωμένη δόση ibritumomab tiuxetan [90Y] ορίστηκε στη συνέχεια σε μια τρίτη μελέτη που περιελάμβανε συνολικά
30 ασθενείς, οι οποίοι είχαν ήπια θροβοκυτταροπενία (αριθμός αιμοπεταλίων 100.000 έως 149.000 κύτταρα/mm3).
Η μελέτη 1 ήταν μελέτη ενός σκέλους που περιελάμβανε 54 ασθενείς με υποτροπιάζον λεμφοζιδιακό λέμφωμα ανθιστάμενο στη θεραπεία με rituximab. Οι ασθενείς θεωρήθηκαν ανθιστάμενοι στη θεραπεία αν η τελευταία προηγούμενη θεραπεία τους με rituximab δεν είχε ως αποτέλεσμα πλήρη ή μερική ανταπόκριση ή αν ο χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου (TTP) ήταν 6 μήνες. Ο πρωτεύων τελικός στόχος αποτελεσματικότητας της μελέτης ήταν το ποσοστό ολικής ανταπόκρισης (ORR) με χρήση των Διεθνών Εργαστηριακών Κριτηρίων Ανταπόκρισης (IWRC). Οι δευτερεύοντες τελικοί στόχοι αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν το χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου (TTP) και τη διάρκεια της ανταπόκρισης (DR). Σε μία δευτερεύουσα ανάλυση που συνέκρινε την αντικειμενική ανταπόκριση στο θεραπευτικό σχήμα με Zevalin με εκείνη που παρατηρήθηκε με την πιο πρόσφατη θεραπεία με rituximab, η μέση διάρκεια της ανταπόκρισης μετά το θεραπευτικό σχήμα με Zevalin ήταν 6 έναντι 4 μηνών. Ο Πίνακας 1 συνοψίζει τα στοιχεία αποτελεσματικότητας από τη μελέτη αυτή.
Η μελέτη 2 ήταν μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, πολυκεντρική μελέτη που συνέκρινε το θεραπευτικό σχήμα με Zevalin έναντι της θεραπείας με rituximab. Η δοκιμή έγινε σε
143 πρωτοθεραπευόμενους με rituximab ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθιστάμενο στη θεραπεία, χαμηλού βαθμού ή λεμφοζιδιακό μη Hodgkin λέμφωμα (NHL) ή NHL εξ εξαλλαγμένων Β κυττάρων.
Συνολικά 73 ασθενείς έλαβαν το θεραπευτικό σχήμα με Zevalin και 70 ασθενείς έλαβαν rituximab
υπό μορφή ενδοφλέβιας έγχυσης στα 375 mg/m2 εβδομαδιαίως επί 4 δόσεις. Ο πρωτεύων τελικός στόχος αποτελεσματικότητας της μελέτης ήταν να προσδιορίσει το ORR με χρήση των IWRC (δείτε Πίνακα 2). Το ORR ήταν κατά πολύ υψηλότερο (80% έναντι 56%, p = 0,002) για ασθενείς στους
οποίους χορηγήθηκε το θεραπευτικό σχήμα με Zevalin. Οι δευτερεύοντες τελικοί στόχοι, η διάρκεια της ανταπόκρισης και ο χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου δε διέφεραν ιδιαίτερα μεταξύ των δύο
θεραπευτικών σκελών.
Μελέτη 1 | Μελέτη 2 | ||
Θεραπευτικό σχήμα με Zevalin N = 54 | Θεραπευτικό σχήμα με Zevalin N = 73 | Rituximab N = 70 | |
Ποσοστό ολικής ανταπόκρισης (%) | 74 | 80 | 56 |
Ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης (%) | 15 | 30 | 16 |
Ποσοστό CRu2 (%) | 0 | 4 | 4 |
Μέση DR3,4 (Μήνες) [Πεδίο τιμών5] | 6,4 [0,5-24,9+] | 13,9 [1,0-30,1+] | 11,8 [1,2-24,5] |
Μέσος TTP3,6 (Μήνες) [Πεδίο τιμών5] | 6,8 [1,1-25,9+] | 11,2 [0,8-31,5+] | 10,1 [0,7-26,1] |
1IWRC: Διεθνή Εργαστηριακά Κριτήρια Ανταπόκρισης 2CRu: Μη επιβεβαιωμένη πλήρης ανταπόκριση 3Υπολογίστηκε με το παρατηρηθέν πεδίο τιμών.
4Διάρκεια της ανταπόκρισης: διάστημα από την έναρξη της ανταπόκρισης μέχρι την εξέλιξη της νόσου.
5“+” υποδηλώνει συνεχιζόμενη ανταπόκριση.
6Χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου: διάστημα από την πρώτη έγχυση μέχρι την εξέλιξη της νόσου.
Η μελέτη3 ήταν μία μελέτη ενός σκέλους που περιελάμβανε 30 ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθιστάμενο στη θεραπεία με rituximab, χαμηλού βαθμού, λεμφοζιδιακό NHL ή NHL εξ εξαλλαγμένων Β κυττάρων, οι οποίοι είχαν ήπια θρομβοκυτταροπενία (αριθμός αιμοπεταλίων
100.000 έως 149.000 ανά mm3). Από τη μελέτη εξαιρέθηκαν ασθενείς με διήθηση του μυελού των
οστών από κύτταρα με λέμφωμα σε έκταση 25% ή/και μειωμένο απόθεμα μυελού των οστών. Οι ασθενείς θεωρήθηκαν ότι είχαν μειωμένο απόθεμα μυελού των οστών εάν συνέτρεχε οποιαδήποτε από τις εξής καταστάσεις: προηγούμενη θεραπεία μυελο-εκτομής με υποστηρικτική θεραπεία βλαστικών κυττάρων, προηγούμενη ακτινοβολία εξωτερικής δέσμης σε έκταση > 25% του ενεργού μυελού των οστών, αριθμό αιμοπεταλίων <100.000 ανά mm3 ή αριθμό ουδετεροφίλων <1.500 ανά mm3. Στη μελέτη αυτή, χρησιμοποιήθηκε μια τροποποίηση του θεραπευτικού σχήματος με Zevalin με χαμηλότερη ενέργεια ραδιοσημασμένου με [90Y] Zevalin ανά βάρος σώματος (11 MBq/kg). Παρατηρήθηκαν αντικειμενικές, διαρκείς κλινικές ανταποκρίσεις [67% ORR (95% CI: 48-85%),
11,8 μήνες μέση DR (πεδίο τιμών: 4-17 μήνες)] και κατέληξαν σε μεγαλύτερη επίπτωση αιματολογικής τοξικότητας (δείτε 4.8) από ότι στις μελέτες 1 και 2.
Η μελέτη 4 διερεύνησε την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της αγωγής σταθεροποίησης με Zevalin σε ασθενείς με προχωρημένου σταδίου λεμφοζιδιακό λέμφωμα ανταποκρινόμενους στη χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής. Τα κύρια κριτήρια συμπερίληψης ήταν: CD20+ λεμφοζιδιακό λέμφωμα 1ου ή 2ου βαθμού, στάδιο III ή IV κατά τη διάγνωση, φυσιολογικοί αριθμοί περιφερικών αιμοσφαιρίων, < 25% εμπλοκή του μυελού των οστών, ηλικία ≥18 έτη, και πλήρης ανταπόκριση (CR/Cru) ή μερική ανταπόκριση (PR) μετά τη χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής καθοριζόμενη μέσω ιατρικής εξέτασης, αξονικής τομογραφίας (CT) και βιοψίας μυελού των οστών. Μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας επαγωγής, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε Zevalin
(250 mg/m2 rituximab κατά την ημέρα -7 και κατά την ημέρα 0 συνοδευόμενο κατά την ημέρα 0 από Zevalin 15 MBq/kg βάρους σώματος, μέγιστη δόση 1200MBq, [n=208]) είτε καμία περαιτέρω
θεραπεία (ομάδα ελέγχου, n=206). Οι θεραπείες επαγωγής συμπεριέλαβαν CVP n=106, (όμοια με)
CHOP n=188, συνδυασμούς fludarabine n=22, chlorambucil n=39 και χημειοθεραπεία με συνδυασμούς rituximab n=59. Η διάμεση επιβίωση χωρίς επιδείνωση (PFS) υπολογίστηκε σε διάμεση
παρακολούθηση 2,9 ετών. Η PFS αυξήθηκε από 13,5 μήνες (ομάδα ελέγχου) σε 37 μήνες (Zevalin:
p<0,0001, HR 0,465). Για υποομάδες ασθενών σε PR ή CR μετά την επαγωγή, η PFS ήταν 6,3 έναντι 29,7 μηνών (p<0,0001, HR 0,304) και 29,9 έναντι 54,6 μηνών (p=0,015, HR 0,613), αντίστοιχα. Μετά τη σταθεροποίηση με Zevalin, 77% των ασθενών σε PR μετά τη θεραπεία επαγωγής μετατράπηκαν σε CR. Ασθενείς των οποίων η κατάσταση ανταπόκρισης άλλαξε μετά το Zevalin από PR σε CR έδειξαν σημαντικά μεγαλύτερο διάμεσο χρόνο επιβίωσης χωρίς επιδείνωση (986 ημέρες) σε σύγκριση με εκείνους τους ασθενείς που παρέμειναν σε PR (διάμεσος χρόνος επιβίωσης χωρίς επιδείνωση 460 ημέρες, p=0,0004). Συνολικά, 87% των ασθενών ήταν σε CR(u), 76% σε CR και 11% σε CRu.
Σε ασθενείς στους οποίους έγιναν ενδοφλέβιες εγχύσεις 250 mg/m2 rituximab και στη συνέχεια ενδοφλέβιες ενέσεις 15 MBq/kg ραδιοσημασμένου με [90Y] Zevalin, ο διάμεσος του χρόνου αποτελεσματικής ημιζωής στον ορό του ibritumomab tiuxetan [90Y] ήταν 28 ώρες.
Καθώς το 90Y σχηματίζει σταθερό σύμπλοκο με το ibritumomab tiuxetan, η βιοκατανομή της ραδιοσήμανσης ακολουθεί τη βιοκατανομή του αντισώματος. Η ακτινοβολία από τα εκπεμπόμενα βήτα σωματίδια από το 90Y επέρχεται σε ακτίνα 5 mm γύρω από το ισότοπο.
Σε κλινικές μελέτες, το ραδιοσημασμένο με [90Y] Zevalin μετά από προ-θεραπεία με rituximab έχει ως αποτέλεσμα σημαντική δόση ακτινοβολίας στους όρχεις. Η δόση ακτινοβολίας στις ωοθήκες δεν έχει τεκμηριωθεί. Υπάρχει ενδεχόμενος κίνδυνος πρόκλησης τοξικών επιδράσεων στις αρσενικές και
θηλυκές γονάδες από το ραδιοσημασμένο με [90Y] Zevalin μετά από προ-θεραπεία με rituximab (δείτε τις ενότητες 4.4 και 4.6).
Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις μελέτες τοξικότητας εφάπαξ δόσης και επαναλαμβανόμενων δόσεων.
Οι υπολογισμοί για τη δόση ακτινοβολίας στους ανθρώπους, οι οποίοι προέρχονται από μελέτες βιοκατανομής σε ποντικούς με ραδιοσημασμένο με [90Y] ή με [111In] ibritumomab tiuxetan
προέβλεπαν αποδεκτή ακτινοβολία στους φυσιολογικούς ανθρώπινους ιστούς με περιορισμένα επίπεδα ακτινοβολίας στον σκελετό και στο μυελό των οστών. Ο συνδέτης χηλικός παράγοντας
tiuxetan σχηματίζει ένα σταθερό σύμπλοκο με τα ραδιοϊσότοπα ύττριο-90 και ίνδιο-111 και αναμένεται μόνο αμελητέα αποδόμηση οφειλόμενη σε ραδιόλυση.
Οι μελέτες τοξικότητας εφάπαξ και επαναλαμβανόμενης δόσης της μη ραδιενεργής ένωσης σε κυνοπιθήκους δεν υποδεικνύουν κανένα άλλο κίνδυνο εκτός από την αναμενόμενη εξάντληση του πληθυσμού των Β κυττάρων που προκύπτει από τη χρήση της μονοθεραπείας με ibritumomab tiuxetan ή σε συνδυασμό με το rituximab. Δεν έχουν διενεργηθεί ακόμα μελέτες σχετικά με την τοξικότητα στην αναπαραγωγή ή στην ανάπτυξη των εμβρύων.
Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες σχετικά με ενδεχόμενη μεταλλαξιογόνο και καρκινογόνο δράση του Zevalin. Λόγω της έκθεσης σε ιονίζουσα ακτινοβολία που προέρχεται από την ραδιοσήμανση, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη o κίνδυνος μεταλλαξιογόνων και καρκινογόνων επιδράσεων.
Φιαλίδιο Ibritumomab tiuxetan: Χλωριούχο νάτριο Ενέσιμο ύδωρ
Φιαλίδιο οξικού νατρίου: Οξικό νάτριο Ενέσιμο ύδωρ
Φιαλίδιο ρυθμιστικού διαλύματος:
Διβασικό δωδεκαϋδρικό φωσφορικό νάτριο Διάλυμα ανθρώπινης λευκωματίνης
Υδροχλωρικό οξύ, αραιωμένο (για ρύθμιση του pH) Πεντετικό οξύ
Χλωριούχο κάλιο
Δισόξινο φωσφορικό κάλιο Χλωριούχο νάτριο Υδροξείδιο του νατρίου Ενέσιμο ύδωρ
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φάρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 12.
Δεν έχουν παρατηρηθεί ασυμβατότητες μεταξύ του Zevalin και των συσκευών έγχυσης.
66 μήνες.
Μετά τη ραδιοσήμανση, συνιστάται άμεση χρήση. Έχει αποδειχθεί χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση για 8 ώρες στους 2° C - 8° C και προστατευμένο από το φως.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C - 8°C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε τα φιαλίδια στην αρχική συσκευασία για να προστατεύονται από το φως.
Η φύλαξη των ραδιοφαρμάκων θα πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τους εθνικούς κανονισμούς για ραδιενεργά υλικά.
Για τις συνθήκες διατήρησης του ραδιοσημασμένου φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
Το Zevalin παρέχεται ως τυποποιημένη συσκευασία για την παρασκευή ραδιοσημασμένου με ύττριο- 90 (90Y) ibritumomab tiuxetan.
Το Zevalin περιέχει 1 από τα ακόλουθα:
Φιαλίδιο ibritumomab tiuxetan: φιαλίδιο από γυαλί τύπου I με πώμα εισχώρησης (βρωμοβουτυλικό καουτσούκ με επένδυση από Teflon) που περιέχει 2 ml διαλύματος.
Φιαλίδιο οξικού νατρίου: φιαλίδιο από γυαλί τύπου I με πώμα εισχώρησης (βρωμοβουτυλικό καουτσούκ με επένδυση από Teflon) που περιέχει 2 ml διαλύματος.
Φιαλίδιο ρυθμιστικού διαλύματος: φιαλίδιο από γυαλί τύπου I με πώμα εισχώρησης (βρωμοβουτυλικό καουτσούκ με επένδυση από Teflon) που περιέχει 10 ml διαλύματος.
Φιαλίδιο για την αντίδραση: φιαλίδιο από γυαλί τύπου I με πώμα από εισχώρησης (βρωμοβουτυλικό καουτσούκ με επένδυση από Teflon).
Μέγεθος πακέτου 1 τυποποιημένης συσκευασίας (kit).
Γενικήπροειδοποίηση
Τα ραδιοφάρμακα θα πρέπει να παραλαμβάνονται, να χρησιμοποιούνται και να χορηγούνται αποκλειστικά από εξουσιοδοτημένα άτομα σε καθορισμένους κλινικούς χώρους. Η παραλαβή, η
φύλαξη, η χρήση, η μεταφορά και η απόρριψή τους υπόκεινται στους κανονισμούς και/ή τις κατάλληλες άδειες του αρμόδιου επίσημου οργανισμού.
Τα ραδιοφάρμακα θα πρέπει να παρασκευάζονται με τρόπο που να ικανοποιεί τόσο τις απαιτήσεις για την ασφάλεια από την ακτινοβολία όσο και τις απαιτήσεις για την ποιότητα των φαρμάκων. Θα πρέπει να λαμβάνονται οι κατάλληλες άσηπτες προφυλάξεις.
Το περιεχόμενο της τυποποιημένης συσκευασίας προορίζεται μόνο για χρήση στην παρασκευή ραδιοσημασμένου με ύττριο-90 ibritumomab tiuxetan και δεν προορίζεται για απευθείας χορήγηση στον ασθενή χωρίς να προηγηθεί η διαδικασία παρασκευής.
Για οδηγίες σχετικά με την επί τόπου παρασκευή του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 12.
Εάν σε οποιαδήποτε στιγμή κατά την παρασκευή αυτού του προϊόντος η ακεραιότητα των περιεκτών υποστεί βλάβη αυτοί δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται.
Οι διαδικασίες χορήγησης θα πρέπει να γίνονται με τρόπο που να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος μόλυνσης του φαρμακευτικού προϊόντος και η έκθεση σε ακτινοβολία των χειριστών. Είναι υποχρεωτική η επαρκής θωράκιση.
Το περιεχόμενο της τυποποιημένης συσκευασίας πριν από την επί τόπου παρασκευή δεν είναι ραδιενεργό. Ωστόσο, αφού προστεθεί το ύττριο-90, πρέπει να διατηρείται επαρκής θωράκιση του τελικού παρασκευάσματος.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. Τα μολυσμένα υλικά πρέπει να απορρίπτονται ως ραδιενεργά απόβλητα μέσω της προκαθορισμένης οδού.
Ceft Biopharma s.r.o. Trtinova 260/1
Cakovice, 196 00 Praha 9
Τσεχική Δημοκρατία
EU/1/03/264/001
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 16 Ιανουαρίου 2004
Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 16 Ιανουαρίου 2009
Το ύττριο-90 διασπάται από την εκπομπή των υψηλής ενέργειας βήτα σωματιδίων, με φυσικό χρόνο ημιζωής 64,1 ωρών (2,67 ημερών). Το προϊόν της ραδιενεργούς διάσπασης είναι το σταθερό ζιρκόνιο-
Το βάθος εισχώρησης της εκπομπής βήτα (90) από το ύττριο-90 στον ιστό είναι 5 mm.
Έγιναν αναλύσεις υπολογισμού της δόσης απορροφούμενης ακτινοβολίας χρησιμοποιώντας ποσοτική απεικόνιση μετά από χορήγηση του ραδιοσημασμένου με [111In] Zevalin (που εκπέμπει ακτινοβολία γάμμα), αιμοληψία και επεξεργασία των αποτελεσμάτων με το πρόγραμμα λογισμικού MIRDOSE3.
Η δόση της απεικόνισης για το ραδιοσημασμένο με [111In] Zevalin χορηγούνταν πάντοτε αμέσως μετά από μία έγχυση 250 mg/m² rituximab, ώστε να εξαντληθούν τα περιφερικά κύτταρα CD20+ και να
βελτιστοποιηθεί η βιοκατανομή. Μετά από τη χορήγηση του ραδιοσημασμένου με [111In] Zevalin,
ελήφθησαν τόσο πρόσθιες όσο και οπίσθιες απεικονίσεις με ολοσωματικά σπινθηρογραφήματα για έως και οκτώ διαφορετικές χρονικές στιγμές. Έγιναν επίσης αιμοληψίες για έως και οκτώ
διαφορετικές χρονικές στιγμές, οι οποίες χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό των χρόνων
παραμονής στον ερυθρό μυελό.
Με βάση μελέτες δοσιμετρίας με ραδιοσημασμένο με [111In] Zevalin, η υπολογιζόμενη δοσιμετρία ακτινοβολίας για επιμέρους όργανα μετά από χορήγηση ραδιοσημασμένου με [90Y] Zevalin σε ενέργειες 15 MBq/ kg και 11 MBq/ kg, υπολογίστηκε με βάση τη μέθοδο MIRD (Medical Internal Radiation Dosimetry) (Πίνακας 3). Οι υπολογιζόμενες δόσεις της απορροφούμενης ακτινοβολίας στα φυσιολογικά όργανα ήταν αρκετά χαμηλότερες από τα αναγνωρισμένα ανώτερα όρια ασφάλειας. Τα εξατομικευμένα για κάθε ασθενή αποτελέσματα της δοσιμετρίας δεν προδικάζουν την τοξικότητα από το ραδιοσημασμένο με [90Y] Zevalin.
Όργανο | Ραδιοσημασμένο με [90Y] Zevalin mGy/MBq | |
Διάμεσος | Πεδίο τιμών | |
Σπλήνας1 | 9,4 | 1,8 - 20,0 |
Ήπαρ1 | 4,8 | 2,9 - 8,1 |
Τοίχωμα κάτω παχέος εντέρου1 | 4,7 | 3,1 – 8,2 |
Τοίχωμα άνω παχέος εντέρου1 | 3,6 | 2,0 – 6,7 |
Καρδιακό τοίχωμα1 | 2,9 | 1,5 - 3,2 |
Πνεύμονες1 | 2,0 | 1,2 - 3,4 |
Όρχεις1 | 1,5 | 1,0 - 4,3 |
Λεπτό έντερο1 | 1,4 | 0,8 – 2,1 |
Ερυθρός μυελός2 | 1,3 | 0,6 - 1,8 |
Τοίχωμα ουροδόχου κύστης3 | 0,9 | 0,7 - 1,3 |
Οστικές επιφάνειες2 | 0,9 | 0,5 - 1,2 |
Ωοθήκες3 | 0,4 | 0,3 - 0,5 |
Μήτρα3 | 0,4 | 0,3 - 0,5 |
Επινεφρίδια3 | 0,3 | 0,2 - 0,5 |
Εγκέφαλος3 | 0,3 | 0,2 - 0,5 |
Μαστοί3 | 0,3 | 0,2 - 0,5 |
Τοίχωμα χοληδόχου κύστης3 | 0,3 | 0,2 - 0,5 |
Μυς3 | 0,3 | 0,2 - 0,5 |
Πάγκρεας3 | 0,3 | 0,2 - 0,5 |
Δέρμα3 | 0,3 | 0,2 - 0,5 |
Στόμαχος3 | 0,3 | 0,2 - 0,5 |
Θύμος αδένας3 | 0,3 | 0,2 - 0,5 |
Θυρεοειδής3 | 0,3 | 0,2 - 0,5 |
Νεφροί1 | 0,1 | 0,0 - 0,3 |
Σύνολο σώματος3 | 0,5 | 0,4 - 0,7 |
Περιοχή ενδιαφέροντος οργάνου
Περιοχή ενδιαφέροντος ιερού οστού
Περιοχή ενδιαφέροντος συνόλου σώματος
Διαβάστε καλά όλες τις οδηγίες πριν ξεκινήσετε τη διαδικασία παρασκευής.
Πρέπει να εφαρμόζονται η κατάλληλη άσηπτη τεχνική και οι προφυλάξεις χειρισμού ραδιενεργών υλικών.
Στην παρασκευή και κατά τη διάρκεια του προσδιορισμού της ραδιοχημικής καθαρότητας του ραδιοσημασμένου με [90Y] Zevalin, πρέπει να χρησιμοποιούνται αδιάβροχα γάντια.
Πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις προστασίας από την ακτινοβολία σύμφωνα με τους τοπικούς κανονισμούς, διότι η χορήγηση των ραδιοφαρμάκων δημιουργεί κινδύνους για άλλα άτομα από την εξωτερική ακτινοβολία ή από τη μόλυνση με υπολείμματα ούρων, εμετού, κ.λπ.
Χαρακτηριστικάτου υττρίου-90
Συνιστώνται τα παρακάτω ελάχιστα χαρακτηριστικά του υττρίου-90: Συγκέντρωση ραδιενέργειας την ώρα της χρήσης 1,67 έως 3,34 GBq/ml
Ολική εξαγόμενη ενέργεια που μπορεί να αποδοθεί την ώρα της χρήσης
1,48 GBq που αντιστοιχούν σε 0,44 ml έως 0,89 ml διαλύματος υττρίου-90
Συγκέντρωση HCl 0,035-0,045 M
Ταυτοποίηση χλωριδίου Θετική
Ταυτοποίηση υττρίου Θετική
Ραδιοχημική καθαρότητα του διαλύματος του χλωριούχου υττρίου-90
95% του ελεύθερου ιοντικού υττρίου- 90
Βακτηριακές ενδοτοξίνες 150 EU/ml
Στειρότητα Καμία ανάπτυξη
Ραδιονουκλιδική καθαρότητα του περιεχομένου σε στρόντιο-90
0,74 MBq στροντίου-90 / 37 GBq υττρίου-90
Προσμείξεις μετάλλων
Ολικά μέταλλα* 50 ppm
Μεμονωμένα μέταλλα* 10 ppm το καθένα
Τα μέταλλα που θα συμπεριληφθούν πρέπει να βασιστούν στην ειδική παραγωγική διαδικασία. Ο έλεγχος των μετάλλων αυτών μπορεί να επιτευχθεί είτε μέσω επικύρωσης της διαδικασίας είτε με τη δοκιμασία απελευθέρωσης.
Επιπλέον έλεγχοι που μπορεί να απαιτηθούν για την εκτίμηση της καταλληλότητας:
Ολικός οργανικός άνθρακας (π.χ. οργανικές χηλικές ενώσεις)
Κάτω από το όριο ποσοτικού προσδιορισμού*
Υπολείμματα της διαδικασίας (π.χ. αμμωνία, νιτρικά) Κάτω από το όριο ποσοτικού
προσδιορισμού*
Ολικές προσμείξεις Α Κάτω από το όριο ποσοτικού προσδιορισμού*
Ολικές άλλες προσμείξεις Β (μη στρόντιο-90) Κάτω από το όριο ποσοτικού
προσδιορισμού*
Ολικές προσμείξεις Γ Κάτω από το όριο ποσοτικού προσδιορισμού*
Πρέπει να περιληφθεί ως δοκιμασία απελευθέρωσης ή να ελεγχθεί μέσω επικύρωσης της διαδικασίας, εάν είναι πάνω από το όριο ποσοτικού προσδιορισμού
ΟδηγίεςγιατηραδιοσήμανσητουZevalinμεύττριο-90:
Για την παρασκευή του ραδιοσημασμένου με [90Y] Zevalin πρέπει να χρησιμοποιηθεί στείρο, μη πυρετογόνο χλωριούχο ύττριο-90 της πιο πάνω καθορισθείσας ποιότητας.
Πριν από τη ραδιοσήμανση, βγάλτε τη μη σημασμένη, τυποποιημένη συσκευασία του Zevalin από το ψυγείο και αφήστε την να φθάσει σε θερμοκρασία δωματίου (25° C).
Καθαρίστε τα πώματα από καουτσούκ όλων των φιαλιδίων της μη σημασμένης, τυποποιημένης συσκευασίας και του φιαλιδίου του χλωριούχου υττρίου-90 με κατάλληλο μαντηλάκι αλκοόλης και αφήστε να στεγνώσουν στον αέρα.
Τοποθετήστε το μη σημασμένο φιαλίδιο αντίδρασης της τυποποιημένης συσκευασίας σε κατάλληλο προστατευτικό δοχείο διανομής (πλαστικό μέσα σε μόλυβδο).
Βήμα 1: Μεταφορά του διαλύματος οξικού νατρίου στο φιαλίδιο αντίδρασης
Χρησιμοποιώντας μια στείρα σύριγγα 1 ml, μεταφέρετε το διάλυμα οξικού νατρίου στο φιαλίδιο αντίδρασης. Ο όγκος του διαλύματος οξικού νατρίου που προστίθεται είναι ισοδύναμος με 1,2 φορές του όγκου του χλωριούχου υττρίου-90 που θα μεταφερθεί στο βήμα 2.
Βήμα 2: Μεταφορά του χλωριούχου υττρίου-90 στο φιαλίδιο αντίδρασης
Μεταφέρετε με άσηπτη τεχνική 1500 MBq χλωριούχου υττρίου-90 με μια στείρα σύριγγα 1 ml στο φιαλίδιο αντίδρασης, το οποίο περιέχει το διάλυμα οξικού νατρίου που μεταφέρθηκε στο βήμα 1. Αναμείξτε πλήρως, καλύπτοντας ολόκληρη την εσωτερική επιφάνεια του φιαλιδίου αντίδρασης. Αναμείξτε αναστρέφοντας και περιστρέφοντας το δοχείο, αποφεύγοντας το σχηματισμό αφρού ή την έντονη ανάδευση του διαλύματος.
Βήμα 3: Μεταφορά του διαλύματος ibritumomab tiuxetan στο φιαλίδιο αντίδρασης
Χρησιμοποιώντας μία στείρα σύριγγα των 2-3 ml μεταφέρετε 1,3 ml διαλύματος ibritumomab tiuxetan στο φιαλίδιο αντίδρασης. Αναμείξτε πλήρως, καλύπτοντας ολόκληρη την εσωτερική επιφάνεια του φιαλιδίου αντίδρασης. Αναμείξτε αναστρέφοντας και περιστρέφοντας το δοχείο, αποφεύγοντας το σχηματισμό αφρού ή την έντονη ανάδευση του διαλύματος.
Επωάστε το διάλυμα χλωριούχου υττρίου-90/οξικού/ibritumomab tiuxetan σε θερμοκρασία δωματίου για πέντε λεπτά. Χρόνος σήμανσης μεγαλύτερος από έξι λεπτά ή μικρότερος από τέσσερα λεπτά θα έχει ως αποτέλεσμα ανεπαρκή ραδιοενσωμάτωση.
Βήμα 4: Προσθήκη του ρυθμιστικού διαλύματος στο φιαλίδιο αντίδρασης
Χρησιμοποιώντας μία σύριγγα 10 ml με βελόνα μεγάλης διαμέτρου (18-20 G), αναρροφήστε ρυθμιστικό διάλυμα ώστε ο συνδυασμένος συνολικός όγκος να είναι 10 ml.
Μετά από την περίοδο επώασης 5 λεπτών, αναρροφήστε από το φιαλίδιο αντίδρασης ίσο όγκο αέρα με τον όγκο του ρυθμιστικού διαλύματος που πρόκειται να προστεθεί, ώστε να ομαλοποιηθεί η πίεση, και αμέσως μετά προσθέστε απαλά το ρυθμιστικό διάλυμα ώστε να κυλά προς τα κάτω στο τοίχωμα του φιαλιδίου αντίδρασης για να τερματίσετε την επώαση. Μη σχηματίζετε αφρό, μην ανακινείτε ή αναδεύετε το μείγμα.
Βήμα 5: Προσδιορισμός του ραδιοσημασμένου με [90Y] διαλύματος Zevalin για την ειδική ραδιενέργειά του
Το ραδιοσημασμένο σκεύασμα θεωρείται ραδιοχημικά καθαρό, εφόσον ενσωματώνεται στο μονοκλωνικό αντίσωμα περισσότερο από 95% του υττρίου-90.
Πριν από τη χορήγηση στον ασθενή, η εκατοστιαία ραδιοενσωμάτωση του παρασκευασμένου ραδιοσημασμένου με [90Y] Zevalin πρέπει να ελεγχθεί σύμφωνα με τη διαδικασία που περιγράφεται παρακάτω.
Προσοχή: Η δόση του ασθενούς δεν πρέπει να υπερβεί τα 1200 MBq. Οδηγίεςγιατονπροσδιορισμότηςεκατοστιαίαςραδιοενσωμάτωσης.
Ο προσδιορισμός ραδιοενσωμάτωσης για τη ραδιοχημική καθαρότητα εκτελείται με άμεση χρωματογραφία λεπτής στοιβάδος (ITLC) και πρέπει να πραγματοποιείται σύμφωνα με την ακόλουθη διαδικασία.
Απαραίτητα υλικά που δεν παρέχονται με την τυποποιημένη συσκευασία του Zevalin:
Θάλαμος ανάπτυξης για τη χρωματογραφία
Κινητή φάση: διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), χωρίς βακτηριοστατικά
Ταινίες ITLC (π.χ. ταινίες χρωματογραφίας ITLC TEC-Control, Biodex, Shirley, New York, USA, Αρ. προϊόντος 150-772 ή ισοδύναμο, διαστάσεις: περίπου 0,5-1 cm x 6 cm)
Φιαλίδια σπινθηρισμού
Υγρό κοκτέιλ σπινθηρισμού (π.χ. Ultima Gold, αρ. καταλόγου 6013329, Packard Instruments, USA ή αντίστοιχο)
Διαδικασίαπροσδιορισμού:
1.) Προσθέστε περίπου 0,8 ml διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) στο θάλαμο ανάπτυξης και βεβαιωθείτε ότι το υγρό δεν φτάνει στη γραμμή έναρξης των 1,4 cm στην ταινία ITCL.
2.) Χρησιμοποιώντας μία σύριγγα ινσουλίνης 1 ml με μια βελόνα 25- έως 26 G, τοποθετήστε μία κρεμάμενη σταγόνα (7-10 µl) του ραδιοσημασμένου με [90Y] Zevalin επάνω στην ταινία ITLC στην αρχή της. Στάξτε σε μία ταινία κάθε φορά και κάντε το ίδιο με τρεις ταινίες ITLC. Ενδέχεται να είναι απαραίτητη η αραίωση (1:100) πριν από την εφαρμογή του ραδιοσημασμένου με [90Y] Zevalin στις ταινίες ITLC.
3.) Τοποθετήστε την ταινία ITLC στο θάλαμο ανάπτυξης και αφήστε το μέτωπο του διαλύτη να μετακινηθεί ώστε να περάσει την ένδειξη των 5,4 cm.
4.) Αφαιρέστε την ταινία ITLC και κόψτε την στα δύο στη γραμμή κοπής στα 3,5 cm. Τοποθετήστε το καθένα από τα δύο μισά μέσα σε διαφορετικά φιαλίδια σπινθηρισμού, στα οποία θα πρέπει να προστεθούν 5 ml του κοκτέιλ LSC (π.χ. Ultima Gold, αρ. καταλόγου. 6013329, Packard Instruments,
U.S.A ή αντίστοιχο). Μετρήστε κάθε φιαλίδιο μέσα σε μετρητή β ακτινοβολίας ή σε κατάλληλο μετρητή για ένα λεπτό (CPM - κρούσεις ανά λεπτό) και καταγράψτε τις καθαρές κρούσεις μετά τη
διόρθωση για το υπόβαθρο.
5.) Υπολογίστε τη μέση ραδιοχημική καθαρότητα (RCP) ως εξής:
6.) Μέση % RCP = καθαρέςCPMτηςκάτωμισήςταινίας x 100
καθαρές CPM της άνω μισής ταινίας + καθαρές CPM της κάτω μισής ταινίας
7.) Εάνημέσηραδιοχημικήκαθαρότηταείναιμικρότερηαπό95%,τοπαρασκεύασμαδενπρέπεινα χορηγείται.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων .
Όνομακαιδιεύθυνσητουπαραγωγούτηςβιολογικώςδραστικήςουσίας Biogen IDEC, Inc.
14 Cambridge Center
Cambridge, MA 02142 ΗΠΑ
Όνομακαιδιεύθυνσητουπαραγωγούπουείναιυπεύθυνοςγιατηναποδέσμευσητωνπαρτίδων CIS bio international
RN 306- Saclay
B.P. 32
91192 Gif-sur-Yvette Cedex Γαλλία
Φαρμακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται περιορισμένη ιατρική συνταγή (βλ. παράρτημα Ι: Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος, παράγραφος 4.2).
Ο Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας θα καταθέτει εκθέσεις περιοδικής παρακολούθησης της
ασφάλειας για το εν λόγω προϊόν σύμφωνα με τις απαιτήσεις που ορίζονται στον κατάλογο με τις ημερομηνίες αναφοράς της Ένωσης (κατάλογος EURD) που παρατίθεται στο άρθρο 107γ
παράγραφος 7 της οδηγίας 2001/83/ΕΚ και έχει δημοσιευθεί στην ευρωπαϊκή δικτυακή πύλη
για τα φάρμακα.
Ο Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας δεσμεύεται να διεξαγάγει τις μελέτες και πρόσθετες δραστηριότητες
φαρμακοεπαγρύπνησης που αναφέρονται στο Σχέδιο Φαρμακοεπαγρύπνησης, όπως συμφωνείται στην έκδοση 1.1 του Σχεδίου διαχείρισης κινδύνου (ΣΔΚ) και παρουσιάζεται στην ενότητα 1.8.2 της
αίτησης για άδεια κυκλοφορίας και οποιεσδήποτε επακόλουθες εγκεκριμένες αναθεωρήσεις του ΣΔΚ. Ένα επικαιροποιημένο ΣΔΚ θα πρέπει να κατατεθεί:
μετά από αίτημα του Ευρωπαϊκού οργανισμού Φαρμάκων,
οποτεδήποτε τροποποιείται το σύστημα διαχείρισης κινδύνου, ειδικά ως αποτέλεσμα λήψης νέων πληροφοριών που μπορούν να επιφέρουν σημαντική αλλαγή στη σχέση οφέλους-κινδύνου ή ως αποτέλεσμα της επίτευξης ενός σημαντικού οροσήμου (φαρμακοεπαγρύπνηση ή
ελαχιστοποίηση κινδύνου).
Εάν η υποβολή μιας ΕΠΠΑ και η επικαιροποίηση του ΣΔΚ συμπίπτουν, δύναται να κατατεθούν ταυτόχρονα.
Zevalin 1,6 mg/ml τυποποιημένη συσκευασία για ραδιοφαρμακευτικά σκευάσματα προς έγχυση Ibritumomab tiuxetan [90Y]
Ένα φιαλίδιο περιέχει 3,2 mg ibritumomab tiuxetan* για αραίωση με 2 ml διαλύματος (1,6 mg ανά ml).
*ανασυνδυασμένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 ποντικών που παράγεται με τεχνολογία DNA σε κυτταρική γραμμή ωοθηκών του Κινέζικου κρικητού (CHO) και συνεζευγμένη με το χηλικό παράγοντα MX-DTPA.
Φιαλίδιο Ibritumomab tiuxetan: Χλωριούχο νάτριο Ενέσιμο ύδωρ
Φιαλίδιο οξικού νατρίου: Οξικό νάτριο Ενέσιμο ύδωρ
Φιαλίδιο ρυθμιστικού διαλύματος: Διάλυμα ανθρώπινης λευκωματίνης Χλωριούχο νάτριο
Διβασικό δωδεκαϋδρικό φωσφορικό νάτριο Υδροξείδιο του νατρίου
Δισόξινο φωσφορικό κάλιο Χλωριούχο κάλιο Πεντετικό οξύ
Υδροχλωρικό οξύ, αραιωμένο Ενέσιμο ύδωρ
Βλ. το φύλλο οδηγιών χρήσης για περισσότερες πληροφορίες.
Τυποποιημένη συσκευασία για ραδιοφαρμακευτικά σκευάσματα για έγχυση. Ένα φιαλίδιο ibritumomab tiuxetan.
2 ml διαλύματος οξικού νατρίου 10 ml ρυθμιστικού διαλύματος
Κενό φιαλίδιο για την αντίδραση (10 ml)
Διαβάστε το φύλλο οδηγιών χρήσης πριν από τη χορήγηση. Ενδοφλέβια χρήση.
Να φυλάσσεται σε θέση, την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά.
Πρέπει να χορηγείται μόνο από εξουσιοδοτημένο προσωπικό.
ΛΗΞΗ
Μετά τη ραδιοσήμανση συνιστάται άμεση χρήση. Έχει αποδειχτεί χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση για 8 ώρες στους 2° C - 8° C και προστατευμένο από το φως.
Φυλάσσετε σε ψυγείο. Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε τα φιαλίδια στην αρχική συσκευασία για να προστατεύονται από το φως.
Κάθε προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. Τα μολυσμένα υλικά πρέπει να απορρίπτονται ως ραδιενεργά απόβλητα μέσω της προκαθορισμένης οδού.
Ceft Biopharma s.r.o. Trtinova 260/1
Cakovice, 196 00 Praha 9 Τσεχική Δημοκρατία
EU/1/03/264/001
Παρτίδα
Φαρμακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή.
Zevalin 1,6 mg/ml τυποποιημένη συσκευασία για ραδιοφαρμακευτικά σκευάσματα Διάλυμα ibritumomab tiuxetan
Ενδοφλέβια έγχυση, μετά από παρασκευή.
Διαβάστε το φύλλο οδηγιών χρήσης πριν από τη χορήγηση.
EXP
Lot
3,2 mg/2 ml
Zevalin 1,6 mg/ml τυποποιημένη συσκευασία για ραδιοφαρμακευτικά σκευάσματα Διάλυμα οξικού νατρίου
Ενδοφλέβια έγχυση, μετά από παρασκευή.
Διαβάστε το φύλλο οδηγιών χρήσης πριν από τη χορήγηση.
EXP
Lot
2 ml
Zevalin 1,6 mg/ml τυποποιημένη συσκευασία για ραδιοφαρμακευτικά σκευάσματα Ρυθμιστικό διάλυμα
Ενδοφλέβια έγχυση, μετά από παρασκευή.
Διαβάστε το φύλλο οδηγιών χρήσης πριν από τη χορήγηση.
EXP
Lot
10 ml
Zevalin 1,6 mg/ml τυποποιημένη συσκευασία για ραδιοφαρμακευτικά σκευάσματα Φιαλίδιο για την αντίδραση
Ενδοφλέβια έγχυση, μετά από παρασκευή.
Διαβάστε το φύλλο οδηγιών χρήσης πριν από τη χορήγηση.
Lot
Κενό
Φυλάξτε αυτό το φύλλο οδηγιών χρήσης. Ίσως χρειαστεί να το διαβάσετε ξανά.
Εάν έχετε περαιτέρω απορίες, ρωτήστε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας.
Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας. Αυτό ισχύει και για κάθε πιθανή ανεπιθύμητη ενέργεια που δεν αναφέρεται στο παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης. Βλέπε παράγραφο 4.
Τι είναι το Zevalin και ποια είναι η χρήση του
Τι πρέπει να γνωρίζετε προτού σας χορηγηθεί το Zevalin
Πώς να χρησιμοποιήσετε το Zevalin
Πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες
Πώς να φυλάσσεται το Zevalin
Περιεχόμενο της συσκευασίας και λοιπές πληροφορίες
Το φάρμακο αυτό είναι ένα ραδιοφαρμακευτικό προϊόν που προορίζεται μόνο για θεραπεία. Το Zevalin είναι μια τυποποιημένη συσκευασία για την παρασκευή της δραστικής ουσίας
ibritumomab tiuxetan [90Y], ένα μονοκλωνικό αντίσωμα, σημασμένο με τη ραδιενεργό ουσία
ύττριο-90 (90Y). Το Zevalin προσδένεται σε μια πρωτεΐνη (CD20) στην επιφάνεια ορισμένων λευκών αιμοσφαιρίων (Β κύτταρα) και τα σκοτώνει με ακτινοβολία.
Το Zevalin χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ασθενών που πάσχουν από ειδικές υποομάδες του μη Hodgkin λεμφώματος εκ Β κυττάρων (NHL εκ CD20+ αδρανών ή εξαλλαγμένων Β κυττάρων) σε περίπτωση που μια προηγούμενη θεραπεία με rituximab, ένα άλλο μονοκλωνικό αντίσωμα, δεν έχει αποφέρει ή έχει σταματήσει να αποφέρει αποτελέσματα (υποτροπιάζουσα ή ανθιστάμενη στη θεραπεία νόσος).
Το Zevalin χρησιμοποιείται επίσης σε ασθενείς που δεν έχουν προηγουμένως θεραπευθεί με λεμφοζιδιακό λέμφωμα. Χρησιμοποιείται ως θεραπεία σταθεροποίησης για τη βελτίωση της μείωσης του αριθμού των κυττάρων του λεμφώματος (ύφεση) που επετεύχθη με την αρχική αγωγή χημειοθεραπείας.
Η χρήση του Zevalin ενέχει έκθεση σε μικρές ποσότητες ραδιενέργειας. Ο γιατρός σας και ο πυρηνικός γιατρός έχουν εξετάσει ότι το κλινικό όφελος που θα έχετε από τη διαδικασία με το ραδιοφάρμακο υπερτερεί του κινδύνου από την ακτινοβολία.
σε περίπτωση αλλεργίας (υπερευαισθησίας) σε οποιοδήποτε από τα ακόλουθα:
στο ibritumomab tiuxetan, στο χλωριούχο ύττριο ή σε οποιοδήποτε άλλο από τα συστατικά του Zevalin (αναφέρονται στην παράγραφο 6 ‘Τι περιέχει το Zevalin’)
στο rituximab ή σε άλλες πρωτεΐνες προερχόμενες από ποντικούς
- εάν είστε έγκυος ή θηλάζετε (βλ. επίσης παράγραφο “Κύηση και θηλασμός”).
Στις ακόλουθες περιπτώσεις, η χρήση του Zevalin δεν συνιστάται λόγω έλλειψης στοιχείων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα:
Το Zevalin δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά κάτω των 18 ετών λόγω έλλειψης στοιχείων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα.
Υπάρχουν διαθέσιμα περιορισμένα δεδομένα για ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας 65 ετών και άνω).
Γενικά δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην ασφάλεια ή αποτελεσματικότητα μεταξύ αυτών και νεότερων ασθενών.
Ενημερώσετε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας εάν χρησιμοποιείτε ή έχετε πρόσφατα
χρησιμοποιήσει άλλα φάρμακα, ακόμα και αυτά που δεν σας έχουν χορηγηθεί με συνταγή.
Ειδικά, ο γιατρός σας θα χρειαστεί να διακόψει τη θεραπεία με αυξητικούς παράγοντες, όπως το filgrastim για μια περίοδο τριών εβδομάδων προτού σας χορηγήσει το Zevalin έως δύο εβδομάδες
μετά τη θεραπεία με Zevalin.
Εάν σας χορηγηθεί Zevalin λιγότερο από 4 μήνες μετά από χημειοθεραπεία που περιλάμβανε τη δραστική ουσία fludarabine, μπορεί να διατρέχετε υψηλότερο κίνδυνο να εμφανίσετε μειωμένο
αριθμό αιμοσφαιρίων.
Παρακαλείσθε να ενημερώσετε το γιατρό σας ότι σας χορηγήθηκε Zevalin εάν πρόκειται να εμβολιασθείτε μετά τη χρήση του.
Το Zevalin δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Ο γιατρός σας θα σας υποβάλει σε εξετάσεις για να αποκλείσει την πιθανότητα εγκυμοσύνης πριν την έναρξη της θεραπείας σας. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και άνδρες ασθενείς πρέπει να χρησιμοποιούν αξιόπιστη αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Zevalin και για ένα χρόνο μετά από αυτήν.
Υπάρχει ενδεχόμενος κίνδυνος βλάβης των ωοθηκών και όρχεών σας από την ιονίζουσα ακτινοβολία από το Zevalin. Παρακαλούμε ρωτήστε το γιατρό σας για το πώς αυτό θα μπορούσε να σας επηρεάσει, ιδιαίτερα αν σχεδιάζετε να αποκτήσετε παιδί στο μέλλον.
Οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 12 μήνες μετά από αυτήν.
Το Zevalin μπορεί να επηρεάσει την ικανότητά σας να οδηγείτε και να χρησιμοποιείτε μηχανήματα, διότι η ζάλη είναι συνήθης ανεπιθύμητη ενέργεια. Παρακαλούμε να προσέχετε έως ότου είστε βέβαιος
ότι δεν σας επηρεάζει το φάρμακο.
Αυτό το φάρμακο περιέχει μέχρι 28 mg νατρίου ανά δόση, ανάλογα με τη συγκέντρωση ραδιενέργειας. Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη από ασθενείς σε δίαιτα ελεγχόμενου νατρίου.
Υπάρχουν αυστηροί νόμοι για τη χρήση, το χειρισμό και την απόρριψη των ραδιοφαρμακευτικών προϊόντων. Το Zevalin θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε ειδικούς ελεγχόμενους χώρους. Το προϊόν αυτό θα πρέπει να το χειρίζονται και να σας το χορηγούν αποκλειστικά άτομα που είναι εκπαιδευμένα και έχουν τα προσόντα για να το χρησιμοποιήσουν με ασφάλεια. Αυτά τα άτομα θα δίνουν ιδιαίτερη προσοχή στην ασφαλή χρήση αυτού του προϊόντος και θα σας ενημερώνουν για τις ενέργειές τους.
Η δόση του Zevalin εξαρτάται από το σωματικό σας βάρος, τον αριθμό των αιμοπεταλίων σας και το σκοπό για τον οποίο χρησιμοποιείται το Zevalin (ένδειξη). Η μέγιστη δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 1200 MBq (‘megabecquerel’, μια μονάδα για τη μέτρηση της ραδιενέργειας).
Το Zevalin χρησιμοποιείται μαζί με ένα άλλο φάρμακο που περιέχει τη δραστική ουσία rituximab. Θα σας χορηγηθούν 3 εγχύσεις συνολικά κατά τη διάρκεια δύο επισκέψεων σε μια ιατρική εγκατάσταση, με μεσοδιάστημα 7 έως 9 ημερών.
Κατά την ημέρα 1 θα σας χορηγηθεί μία έγχυση rituximab
Κατά την ημέρα 7, 8 ή 9 θα σας χορηγηθείμία έγχυση rituximab,συνοδευόμενη από μία έγχυση Zevalin μετά από σύντομο χρονικό διάτημα (εντός 4 ωρών).
Για θεραπεία σταθεροποίησης σε ασθενείς με λεμφοζιδιακό λέμφωμα
Η συνήθης δόση είναι 15 MBq/kg σωματικού βάρους.
Για θεραπεία ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθιστάμενο στη θεραπεία Non-Hodgkin λέμφωμα που δεν ανταποκρίνονται στο rituximab
Η συνήθης δόση είναι 11 ή 15 MBq per kg σωματικού βάρους, ανάλογα με τον αριθμό των αιμοπεταλίων σας.
Το Zevalin δεν χρησιμοποιείται απευθείας, αλλά πρέπει πρώτα να παρασκευαστεί από τον
επαγγελματία υγείας. Η τυποποιημένη συσκευασία επιτρέπει τη σύζευξη του αντισώματος ibritumomab tiuxetan με το ραδιενεργό ισότοπο ύττριο 90Y (ραδιοσήμανση).
Το Zevalin χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση (στάγδην έγχυση σε μια φλέβα) η οποία συνήθως
διαρκεί περίπου 10 λεπτά.
Η ποσότητα ακτινοβολίας στην οποία θα εκτεθεί ο οργανισμός σας λόγω του Zevalin είναι μικρότερη από ό,τι με την ακτινοθεραπεία. Το μεγαλύτερο μέρος της ραδιενέργειας θα αποσυντεθεί
μέσα στο σώμα, αλλά ένα μικρό τμήμα θα αποβληθεί με τα ούρα. Συνεπώς, για μία εβδομάδα μετά
την έγχυση του Zevalin, πρέπει να πλένετε ιδιαίτερα καλά τα χέρια σας μετά από την ούρηση.
Μετά τη θεραπεία, ο γιατρός σας θα διενεργεί τακτικές εξετάσεις αίματος προκειμένου να ελέγχει τον αριθμό των αιμοπεταλίων και των λευκών αιμοσφαιρίων σας. Αυτά συνήθως μειώνονται γύρω στους δύο μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.
Εάν ο γιατρός σας σχεδιάζει να σας χορηγήσει κάποιο άλλο αντίσωμα μετά τη θεραπεία με Zevalin,
θα χρειαστεί να εξεταστείτε για ειδικά αντισώματα. Ο γιατρός σας θα σας ενημερώσει εάν αυτό ισχύει για εσάς.
Ο γιατρός σας θα αντιμετωπίσει με τον κατάλληλο τρόπο τυχόν αρνητικές επιπτώσεις. Αυτό μπορεί να περιλαμβάνει διακοπή της θεραπείας με Zevalin και αγωγή με αυξητικούς παράγοντες ή τα δικά
σας βλαστικά κύτταρα.
Όπως όλα τα φάρμακα, έτσι και το Zevalin μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες, αν και δεν παρουσιάζονται σε όλους τους ανθρώπους.
Ενημερώστε το γιατρό σας αμέσως εάν παρατηρήσετε συμπτώματα οποιουδήποτε από τα ακόλουθα:
χαμηλή πίεση του αίματος, καταπληξία (σοκ), προβλήματα με την πήξη του αίματος ή
θρόμβωση
θεραπεία άμεσα
αλλεργικές αντιδράσεις (υπερευαισθησίας)/αντιδράσεις στο σημείο της έγχυσης: τα συμπτώματα για τις αλλεργικές αντιδράσεις/αντιδράσεις στο σημείο της έγχυσης μπορεί να
είναι δερματικές αντιδράσεις, αναπνευστική δυσχέρεια, οίδημα, κνησμός, έξαψη, ρίγη, ζάλη
(πιθανή ένδειξη χαμηλής αρτηριακής πίεσης). Ανάλογα με το είδος/τη σοβαρότητα της αντίδρασης, ο γιατρός σας θα αποφασίσει εάν η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί άμεσα.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που επισημαίνονται με έναν αστερίσκο (*) οδήγησαν στο θάνατο σε ορισμένες περιπτώσεις, είτε σε κλινικές δοκιμές είτε κατά τη διάρκεια της κυκλοφορίας του προϊόντος.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που επισημαίνονται με δύο αστερίσκους (**) παρατηρήθηκαν επιπροσθέτως κατά τη θεραπεία σταθεροποίησης.
μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων, λευκών και ερυθρών αιμοσφαιρίων (θρομβοκυτταροπενία, λευκοκυτταροπενία, ουδετεροπενία, αναιμία)*
αίσθημα αδιαθεσίας (ναυτία)
αδυναμία, πυρετός, ανατριχίλες (ρίγος)
λοίμωξη*
κόπωση**
ερυθρά στίγματα κάτω από το δέρμα (πετέχεια)**
δηλητηρίαση του αίματος (σηψαιμία)*, λοίμωξη στους πνεύμονες (πνευμονία)*, λοίμωξη του ουροποιητικού, μυκητιασικές λοιμώξεις στο στόμα, όπως η μυκητώδης στοματίτιδα
(στοματική καντιντίαση)
άλλοι καρκίνοι σχετιζόμενοι με το αίμα (μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (MDS) / οξεία μυελοειδής λευχαιμία (AML)) *, **ˑ πόνος στον όγκο
πυρετός με μείωση στον αριθμό ειδικών λευκών αιμοσφαιρίων (εμπύρετη ουδετεροπενία),
μειωμένος αριθμός όλων των αιμοκυττάρων (πανκυτταροπενία)*, μειωμένος αριθμός λεμφοκυττάρων (λεμφοκυτταροπενία)
αλλεργικές αντιδράσεις (υπερευαισθησίας)
σοβαρή απώλεια της όρεξης (ανορεξία)
ανησυχία (άγχος), προβλήματα ύπνου (αϋπνία)
ζάλη, κεφαλαλγία
αιμορραγία λόγω χαμηλού αριθμού αιμοπεταλίων*
βήχας, συνάχι
έμετος, στομαχικός (κοιλιακός) πόνος, διάρροια, δυσπεψία, ερεθισμός του λαιμού, δυσκοιλιότητα
εξάνθημα, φαγούρα (κνησμός)
πόνος στις αρθρώσεις (αρθραλγία), πόνος στους μύες (μυαλγία), ραχιαλγία, πόνος στον αυχένα
άλγος, συμπτώματα γριππώδους συνδρομής, γενικό αίσθημα αδιαθεσίας (κακουχία), οίδημα
που προκαλείται από συσσώρευση υγρών στους βραχίονες, τις κνήμες και άλλους ιστούς (περιφερικό οίδημα), αυξημένη εφίδρωση
υψηλή αρτηριακή πίεση (υπέρταση)**
χαμηλή αρτηριακή πίεση (υπόταση)**
απουσία της έμμηνου ρύσης (αμηνόρροια)**
γρήγορος καρδιακός ρυθμός (ταχυκαρδία),
καλοήθης όγκος στον εγκέφαλο (μηνιγγίωμα),
αιμορραγία στο κεφάλι λόγω χαμηλού αριθμού αιμοπεταλίων*,
αντίδραση του δέρματος και των βλεννογόνων (συμπεριλαμβανομένου Συνδρόμου Stevens-Johnson)*
διαρροή της έγχυσης στον περιβάλλοντα ιστό (εξαγγείωση), προκαλώντας φλεγμονή του δέρματος (δερματίτιδα του σημείου έγχυσης) και ανάπτυξη ουλών (απολέπιση του σημείου έγχυσης) ή έλκη του σημείου έγχυσης
βλάβη στον ιστό γύρω από όγκους του λεμφικού συστήματος και επιπλοκές λόγω οιδήματος τέτοιων όγκων
Αναφοράανεπιθύμητωνενεργειών
Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, ενημερώστε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας.
Αυτό ισχύει και για κάθε πιθανή ανεπιθύμητη ενέργεια που δεν αναφέρεται στο παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης. Μπορείτε επίσης να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας, μέσω τουεθνικού συστήματοςαναφοράςπουαναγράφεταιστοΠαράρτημαV. Μέσω της αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών μπορείτε να βοηθήσετε στη συλλογή περισσότερων πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια του παρόντος φαρμάκου.
Το φάρμακο αυτό πρέπει να φυλάσσεται σε μέρη που δεν το βλέπουν και δεν το φθάνουν τα παιδιά. Να μη χρησιμοποιείτε το Zevalin μετά την ημερομηνία λήξης που αναφέρεται στη συσκευασία.
Αυτό το φάρμακο θα φυλάσσεται από έναν επαγγελματία υγείας. Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C - 8°C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε τα φιαλίδια στην αρχική συσκευασία για να προστατεύονται από το φως.
Η φύλαξη θα πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τους εθνικούς κανονισμούς για ραδιενεργά υλικά.
Μετά τη ραδιοσήμανση, συνιστάται η άμεση χρήση. Σταθερότητα έχει καταδειχθεί για 8 ώρες στους 2°C - 8°C προστατευμένο από το φως.
Η δραστική ουσία είναι η ibritumomab tiuxetan. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 3,2 mg ibritumomab tiuxetan σε 2 ml διαλύματος (1.6 mg ανά ml).
Τα άλλα συστατικά είναι:
φιαλίδιο του ibritumomab tiuxetan: χλωριούχο νάτριο, ενέσιμο ύδωρ
φιαλίδιο του οξικού νατρίου: οξικό νάτριο, ενέσιμο ύδωρ
φιαλίδιο του βοηθητικού ρυθμιστικού διαλύματος: διάλυμα ανθρώπινης λευκωματίνης, χλωριούχο νάτριο, διβασικό δωδεκαϋδρικό φωσφορικό νάτριο, υδροξείδιο του νατρίου, διόξινο φωσφορικό κάλιο, χλωριούχο κάλιο, πεντετικό οξύ, υδροχλωρικό οξύ (αραιωμένο) για ρύθμιση του pH, ενέσιμο ύδωρ
Το τελικό σκεύασμα μετά τη ραδιοσήμανση περιέχει 2,08 mg [90Y] ibritumomab tiuxetan σε συνολικό όγκο 10 ml.
Το Zevalin είναι τυποποιημένη συσκευασία για ραδιοφαρμακευτικά σκευάσματα προς έγχυση, που
περιέχει:
Ένα γυάλινο φιαλίδιο με ibritumomab tiuxetan, με 2 ml διαυγούς, άχρωμου διαλύματος.
Ένα γυάλινο φιαλίδιο οξικού νατρίου, με 2 ml διαυγούς, άχρωμου διαλύματος.
Ένα γυάλινο φιαλίδιο ρυθμιστικού διαλύματος, με 10 ml διαυγούς διαλύματος χρώματος κίτρινου έως κεχριμπαρένιου.
Ένα γυάλινο φιαλίδιο για την αντίδραση (κενό)
Ceft Biopharma s.r.o. Trtinova 260/1
Cakovice, 196 00 Praha 9 Τσεχική Δημοκρατία
CIS bio international
RN 306- Saclay
B.P. 32
91192 Gif-sur-Yvette Cedex Γαλλία
Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το προϊόν αυτό είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: .
Το παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης είναι διαθέσιμο σε όλες τις επίσημες γλώσσες της ΕΕ/ΕΟΧ στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων.