Αρχική σελίδα Αρχική σελίδα
Pfizer

Kogenate Bayer

ΤΙΜΈς

KOGENATE BAYER PS.INJ.SOL 250 IU/VIAL BTx1VIAL BIO-SET+PF. SYR.+1SET ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ SYR.+1SET ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ

ΧΟΝΔΡΙΚΟ ΕΜΠΟΡΙΟ: 164,95 €
Λιανεμποριο: 212,49 €
Επιστράφηξης: 0,00 €

KOGENATE BAYER PS.INJ.SOL 500 IU/VIAL BTx1VIAL BIO-SET+PF. SYR.+1SET ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ SYR.+1SET ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ

ΧΟΝΔΡΙΚΟ ΕΜΠΟΡΙΟ: 315,80 €
Λιανεμποριο: 392,54 €
Επιστράφηξης: 0,00 €

KOGENATE BAYER PS.INJ.SOL 1000 IU/VIAL BTx1VIAL BIO-SET+PF. SYR.+1SET ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ SYR.+1SET ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ

ΧΟΝΔΡΙΚΟ ΕΜΠΟΡΙΟ: 627,30 €
Λιανεμποριο: 758,47 €
Επιστράφηξης: 0,00 €

KOGENATE BAYER PS.INJ.SOL 2000 IU/VIAL BTx1 VIAL + 1PR.SYR x 5,0 ML SOLVENT + 1 συσκευή BIOSET x 5,0 ML SOLVENT + 1 συσκευή BIOSET

ΧΟΝΔΡΙΚΟ ΕΜΠΟΡΙΟ: 1.269,46 €
Λιανεμποριο: 1.495,46 €
Επιστράφηξης: 0,00 €

KOGENATE BAYER PS.INJ.SOL 3000 IU/VIAL BTx1 VIAL + 1PR.SYR x 5,0 ML SOLVENT + 1 συσκευή BIOSET x 5,0 ML SOLVENT + 1 συσκευή BIOSET

ΧΟΝΔΡΙΚΟ ΕΜΠΟΡΙΟ: 1.881,91 €
Λιανεμποριο: 2.195,67 €
Επιστράφηξης: 0,00 €

Φύλλο οδηγιών χρήσης: Πληροφορίες για τον χρήστη


KOGENATE Bayer 250 IU Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα KOGENATE Bayer 500 IU Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα KOGENATE Bayer 1000 IU Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα KOGENATE Bayer 2000 IU Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα KOGENATE Bayer 3000 IU Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα Ανασυνδυασμένος παράγοντας πήξης VIII (octocog alfa)


Διαβάστε προσεκτικά ολόκληρο το φύλλο οδηγιών χρήσης προτού αρχίσετε να χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο, διότι περιλαμβάνει σημαντικές πληροφορίες για σας.


Τι περιέχει το παρόν φύλλο οδηγιών

  1. Τι είναι το KOGENATE Bayer και ποια είναι η χρήση του

  2. Τι πρέπει να γνωρίζετε προτού χρησιμοποιήσετε το KOGENATE Bayer

  3. Πώς να χρησιμοποιήσετε το KOGENATE Bayer

  4. Πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες

  5. Πώς να φυλάσσεται το KOGENATE Bayer

  6. Περιεχόμενο της συσκευασίας και λοιπές πληροφορίες


  1. Τι είναι το KOGENATE Bayer και ποια είναι η χρήση του


    Το KOGENATE Bayer περιέχει τη δραστική ουσία ανασυνδυασμένος ανθρώπινος παράγοντας πήξης VIII (octocog alfa).


    To KOGENATE Bayer χρησιμοποιείται για τη θεραπεία και την προφύλαξη αιμορραγιών σε ενήλικες, έφηβους και παιδιά όλων των ηλικιών με αιμορροφιλία Α (συγγενής έλλειψη παράγοντα VIII).

    Το προϊόν αυτό δεν περιέχει παράγοντα von Willebrand και επομένως δεν ενδείκνυται στην περίπτωση της νόσου von Willebrand.


  2. Τι πρέπει να γνωρίζετε πριν να χρησιμοποιήσετε το KOGENATE Bayer Mην χρησιμοποιήσετε το KOGENATE Bayer

    • σε περίπτωση αλλεργίας στο octocog alfa ή σε οποιοδήποτε άλλο από τα συστατικά αυτού του φαρμάκου (βλ. αναφέρονται στην παράγραφο 6 και τέλος παραγράφου 2).

      • σε περίπτωση αλλεργίας σε πρωτε΅ινες ποντικού ή κρικητού. Αν δεν είστε βέβαιοι για αυτό, ρωτήστε το γιατρό σας.

        Προειδοποιήσεις και προφυλάξεις


        Να είστε ιδιαίτερα προσεκτικοί με το KOGENATE Bayer και να απευθυνθείτε στον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας εάν:

    • αισθανθείτε σφίξιμο στο στήθος, νιώσετε ζάλη ή ναυτία ή αίσθημα λιποθυμίας ή αισθανθείτε ζάλη όταν είστε όρθιοι, μπορεί να βιώνετε μια σπάνια, σοβαρή ξαφνική αλλεργική αντίδραση (μία επονομαζόμενη αναφυλακτική αντίδραση) σε αυτό το φάρμακο. Εάν αυτό συμβεί, σταματήστε αμέσως τη χορήγηση του προϊόντος και αναζητήστε ιατρική συμβουλή.

    • η αιμορραγία σας δεν ελέγχεται με τη συνηθισμένη σας δόση αυτού του φαρμάκου. Ο σχηματισμός αναστολέων (αντισωμάτων) είναι μια γνωστή επιπλοκή που μπορεί να παρουσιαστεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με όλα τα φάρμακα που περιέχουν Παράγοντα

      VIII. Αυτοί οι αναστολείς, ειδικά σε υψηλά επίπεδα, δεν επιτρέπουν στη θεραπεία να λειτουργήσει σωστά και εσείς ή το παιδί σας θα παρακολουθείστε προσεκτικά για τυχόν ανάπτυξη αυτών των αναστολέων. Εάν η αιμορραγία σας ή αιμορραγία του παιδιού σας δεν ελέγχεται με το KOGENATE Bayer, ενημερώστε αμέσως το γιατρό σας.

    • έχετε προηγουμένως αναπτύξει αναστολέα του παράγοντα VIII και αλλάζετε θεραπεία με άλλα προϊόντα παράγοντα VIIΙ, μπορεί να βρίσκεστε σε κίνδυνο επανεμφάνισης του αναστολέα σας.

    • γνωρίζετε ότι έχετε καρδιακή πάθηση ή διατρέχετε κίνδυνο για καρδιακή πάθηση.

    • χρειαστείτε συσκευή κεντρικής φλεβικής πρόσβασης (CVAD) για τη χορήγηση του KOGENATE Bayer Μπορεί να είστε σε κίνδυνο επιπλοκών σχετιζόμενων με CVAD συμπεριλαμβανομένων τοπικών λοιμώξεων, εισόδου βακτηρίων στο αίμα (βακτηριαιμία) και σχηματισμού θρόμβου αίματος στο αιμοφόρο αγγείο (θρόμβωση) στο οποίο είναι τοποθετημένος ο καθετήρας.


    Ο γιατρός σας μπορεί να διενεργήσει κάποιους ελέγχους ώστε να διασφαλίσει ότι η καθορισμένη τρέχουσα δόση αυτού του φαρμάκου παρέχει κατάλληλα επίπεδα παράγοντα VIII


    Άλλα φάρμακα και KOGENATE Bayer

    Δεν είναι γνωστές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα. Εντούτοις, παρακαλείσθε να ενημερώσετε τον γιατρό ή το φαρμακοποιό σας εάν παίρνετε, έχετε πρόσφατα πάρει ή μπορεί να πάρετε άλλα φάρμακα.


    Παιδιά και έφηβοι

    Οι αναφερόμενες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις ισχύουν για τους ασθενείς όλων των ηλικιών, ανήλικες και παιδιά.


    Kύηση, θηλασμός και γονιμότητα

    Δεν υπάρχει εμπειρία σχετικά με τη γονιμότητα ή τη χρήση του KOGENATE Bayer κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας. Συνεπώς, εάν είστε έγκυος ή θηλάζετε, νομίζετε ότι μπορεί να είσθε έγκυος ή σχεδιάζετε να αποκτήσετε παιδί, ζητήστε τη συμβουλή του γιατρού σας προτού χρησιμοποιήσετε αυτό το φάρμακο.

    Δεν είναι πιθανό το KOGENATE Bayer να επηρεάσει τη γονιμότητα σε άντρες ή γυναίκες ασθενείς καθώς η δραστική ουσία βρίσκεται εκ φύσεως μέσα στο σώμα.


    Οδήγηση και χειρισμός μηχανών

    Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών.


    Το KOGENATE Bayer περιέχει νάτριο

    Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol (23mg) νατρίου ανά φιαλίδιο, και συνεπώς θεωρείται ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».


    Καταγραφή

    Κάθε φορά που χρησιμοποιείτε το KOGENATE Bayer, συνιστάται να καταγράφεται η ονομασία και ο αριθμός παρτίδας του προϊόντος.

  3. Πώς να χρησιμοποιήσετε το KOGENATE Bayer


    Πρέπει πάντοτε να χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο ακριβώς όπως περιγράφεται στο παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης ή σύμφωνα με τις οδηγίες του γιατρού ή του φαρμακοποιού σας. Εάν έχετε αμφιβολίες, ρωτήστε το γιατρό, το φαρμακοποιό ή το νοσοκόμο σας.


    Θεραπεία της αιμορραγίας

    Ο γιατρός σας θα υπολογίσει τη δόση αυτού του φαρμάκου και πόσο συχνά θα πρέπει να το χρησιμοποιείτε ώστε να φτάσετε στο απαραίτητο επίπεδο δραστικότητας παράγοντα VIII μέσα στο αίμα σας. Ο γιατρός θα πρέπει πάντα να προσαρμόζει τη δόση και τη συχνότητα της χορήγησης σύμφωνα με τις εξατομικευμένες σας ανάγκες. Η ποσότητα του KOGENATE Bayer που θα πρέπει να χρησιμοποιήσετε και η συχνότητα που θα πρέπει να το χρησιμοποιείτε εξαρτάται από πολλούς παράγοντες, όπως:

    • το βάρος σας

    • τη σοβαρότητα της αιμορροφιλίας σας

    • πού βρίσκεται η αιμορραγία και πόσο σοβαρή είναι

    • εάν έχετε αναστολείς και πόσο υψηλός είναι ο τίτλος του αναστολέα

    • τον παράγοντα VIII που χρειάζεται


      Πρόληψη της αιμορραγίας

      Εάν χρησιμοποιείτε το KOGENATE Bayer για την πρόληψη μιας αιμορραγίας (προφύλαξη), ο γιατρός σας θα υπολογίσει τη δόση για σας. Η δόση θα είναι συνήθως στη περιοχή των 20 έως 40 IU octocog alfa ανά kg βάρους σώματος, χορηγούμενη κάθε 2 έως 3 ημέρες. Πάντως, σε ορισμένες περιπτώσεις, ειδικά για νεότερους ασθενείς, μπορεί να απαιτηθούν βραχύτερα διαστήματα δόσεων ή υψηλότερες δόσεις.


      Εργαστηριακοί έλεγχοι

      Συνιστάται έντονα να διενεργούνται οι κατάλληλοι εργαστηριακοί έλεγχοι στο πλάσμα σας σε κατάλληλα διαστήματα, ώστε να διασφαλισθεί ότι έχουν επιτευχθεί και διατηρούνται επαρκή επίπεδα παράγοντα VIII. Ιδιαίτερα για σοβαρές χειρουργικές επεμβάσεις, πρέπει να διενεργείται προσεκτική παρακολούθηση της θεραπείας υποκατάστασης με τη βοήθεια αναλύσεων για την πηκτικότητα του αίματος.


      Χρήση σε παιδιά και εφήβους

      Το KOGENATE Bayer μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε παιδιά όλων των ηλικιών


      Αν η αιμορραγία δεν είναι ελεγχόμενη

      Αν δεν επιτευχθούν τα αναμενόμενα επίπεδα του παράγοντα VIII στο πλάσμα σας ή αν δεν ελεγχθεί η αιμορραγία μετά από φαινομενικά επαρκή δόση, ενδέχεται να έχετε αναπτύξει αναστολείς του παράγοντα VIII. Αυτό θα πρέπει να ελεγχθεί από έμπειρο γιατρό.

      Εάν έχετε την εντύπωση ότι η δράση αυτού του φαρμάκου είναι είτε πολύ ισχυρή είτε πολύ αδύναμη, ενημερώστε το γιατρό σας.


      Ασθενείς με αναστολείς

      Εάν σας είπε ο γιατρός σας ότι έχετε αναπτύξει αναστολείς του παράγοντα VIII, ενδέχεται να χρειαστεί να χρησιμοποιήσετε μεγαλύτερη ποσότητα αυτού του φαρμάκου για να ελεγχθεί η αιμορραγία. Εάν η δόση αυτή δεν ελέγξει την αιμορραγία σας, ο γιατρός σας μπορεί να εξετάσει το ενδεχόμενο να σας δώσει ένα συμπληρωματικό προϊόν, συμπύκνωμα Παράγοντα VIIa ή συμπύκνωμα (ενεργοποιημένου) συμπλέγματος προθρομβίνης.

      Αυτές οι θεραπείες θα πρέπει να συνταγογραφηθούν από γιατρούς με εμπειρία όσον αφορά στην παρακολούθηση ασθενών με αιμορροφιλία Α. Μιλήστε με το γιατρό σας εάν επιθυμείτε περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με αυτό.

      Μην αυξήσετε τη δόση του φαρμάκου που χρησιμοποιείτε για να ελέγξετε την αιμορραγία σας, χωρίς να συμβουλευτείτε το γιατρό σας.

      Διάστημα χορήγησης

      Ο γιατρός σας θα σας πει πόσο συχνά και σε ποια διαστήματα θα πρέπει να χορηγείται αυτό το φάρμακο.


      Συνήθως, η θεραπεία υποκατάστασης με KOGENATE Bayer είναι μια θεραπεία εφ’ όρου ζωής.


      Πώς χορηγείται το KOGENATE Bayer

      Αυτό το φάρμακο προορίζεται για έγχυση μέσα σε φλέβα σε διάστημα 2 έως 5 λεπτών, ανάλογα με τον συνολικό όγκο και το επίπεδο άνεσής σας, και θα πρέπει να χρησιμοποιείται εντός 3 ωρών μετά την ανασύσταση.


      Πώς προετοιμάζεται το KOGENATE Bayer για χορήγηση

      Χρησιμοποιήστε μόνο τα είδη που παρέχονται σε κάθε συσκευασία αυτού του φαρμάκου (προσαρμογεά φιαλιδίου, προγεμισμένη σύριγγα που περιέχει διαλύτη και συσκευή φλεβοκέντησης). Εάν τα παρεχόμενα δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν, επικοινωνήστε με το γιατρό σας. Εάν κάποιο μέρος της συσκευασίας είναι ανοιγμένο ή κατεστραμμένο, μην το χρησιμοποιήσετε.


      Πρέπει να διηθήσετε το ανασυσταθέν προϊόν πριν από τη χορήγηση για να αφαιρεθεί τυχόν σωματιδιακή ύλη από το διάλυμα. Διηθείτε χρησιμοποιώντας τον προσαρμογεά φιαλιδίου.


      Μη χρησιμοποιήσετε το παρεχόμενο σετ φλεβοκέντησης για τη λήψη αίματος διότι περιέχει ένα φίλτρο εντός της γραμμής.


      Αυτό το φάρμακο δεν θα πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα διαλύματα για έγχυση. Mην χρησιμοποιείτε διαλύματα που περιέχουν ορατά σωματίδια ή είναι θολερά. Ακολουθήστε τις οδηγίες που σας έδωσε ο γιατρός σας προσεκτικά και χρησιμοποιήστε τις λεπτομερείς οδηγίες για ανασύσταση και

      χορήγηση που παρέχονται στο τέλος αυτού του φύλλου οδηγιών χρήσης


      Εάν χρησιμοποιήσετε μεγαλύτερη δόση KOGENATE Bayer από την κανονική

      Δεν έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπερδοσολογίας με τον ανασυνδυασμένο παράγοντα πήξης VIII. Εάν χρησιμοποιήσετε μεγαλύτερη δόση KOGENATE Bayer από αυτήν που πρέπει, ενημερώστε το γιατρό σας.


      Εάν ξεχάσετε να χρησιμοποιήσετε το KOGENATE Bayer

      • Συνεχίστε με την επόμενη δόση σας αμέσως και συνεχίστε ανά τακτικά διαστήματα, όπως σας έχει συμβουλέψει ο γιατρός σας.

      • Μην πάρετε διπλή δόση για να αναπληρώσετε τη δόση που ξεχάσατε.


        Εάν θέλετε να σταματήσετε να χρησιμοποιείτε το KOGENATE Bayer

        Mην σταματήσετε να χρησιμοποιείτε το KOGENATE Bayer χωρίς να συμβουλευθείτε τον γιατρό σας.


        Εάν έχετε περισσότερες ερωτήσεις σχετικά με τη χρήση αυτού του φαρμάκου, ρωτήστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας.


  4. Πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες


    Όπως όλα τα φάρμακα, έτσι και αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες, αν και δεν παρουσιάζονται σε όλους τους ανθρώπους.


    Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι αντιδράσεις υπερευαισθησίας ή αναφυλακτικό σοκ (σπάνια ανεπιθύμητη ενέργεια).

    Σε περίπτωση αλλεργικών ή αναφυλακτικών αντιδράσεων, η ένεση/έγχυση θα πρέπει να διακοπεί αμέσως. Παρακαλούμε συμβουλευτείτε το γιατρό σας αμέσως.

    Για παιδιά που δεν είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με φάρμακα που περιέχουν Παράγοντα VIII, μπορεί να σχηματιστούν αντισώματα αναστολέων (βλέπε παράγραφο 2) πολύ συχνά (περισσότεροι από 1 στους 10 ασθενείς). Ωστόσο, για ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με Παράγοντα VIII (περισσότερες από 150 ημέρες θεραπείας) ο κίνδυνος δεν είναι συχνός (λιγότεροι από 1 στους 100 ασθενείς). Εάν συμβεί αυτό, τα φάρμακά σας ή τα φάρμακα του παιδιού σας μπορεί να πάψουν να λειτουργούν σωστά και εσείς ή το παιδί σας μπορεί να παρουσιάσετε επίμονη αιμορραγία. Εάν συμβεί αυτό, θα πρέπει να επικοινωνήσετε αμέσως με το γιατρό σας.»


    Άλλες πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες:


    Συχνές

    (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στους 10 χρήστες):

    • εξάνθημα/εξάνθημα με φαγούρα

    • τοπικές αντιδράσεις εκεί όπου εγχύσατε το φάρμακο (π.χ. αίσθημα καψίματος, παροδικό κοκκίνισμα)


      Σπάνιες

      (μπορεί να επηρεάσουν έως 1 στους 1.000 χρήστες):

    • αντιδράσεις υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής ξαφνικής αλλεργικής αντίδρασης (οι οποίες μπορεί να περιλαμβάνουν περιορισμένο κνιδωτικό εξάνθημα, ναυτία, κνίδωση, αγγειοοίδημα, ρίγη, έξαψη, πονοκέφαλο, λήθαργο, συριγμό ή δυσκολία στην αναπνοή, ανησυχία, ταχυκαρδία, μούδιασμα ή αναφυλακτικό shock, π.χ. σφίξιμο στο στήθος/γενική αδιαθεσία, ζαλάδα και ναυτία και ηπίως μειωμένη αρτηριακή πίεση, που πιθανό να σας προκαλέσει αίσθημα λιποθυμίας, όταν στέκεστε)

    • πυρετός


      Μη γνωστή

      (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα):

    • δυσγευσία (περίεργη γεύση)


      Εάν παρατηρήσετε οποιοδήποτε από τα παρακάτω συμπτώματα κατά τη διάρκεια της ένεσης/έγχυσης:

    • σφίξιμο στο στήθος/γενική αδιαθεσία

    • ζαλάδα

    • ήπια υπόταση (ηπίως μειωμένη αρτηριακή πίεση, που πιθανά να σας προκαλέσει αίσθημα λιποθυμίας όταν στέκεστε)

    • ναυτία

    αυτό μπορεί να αποτελεί μια πρόωρη προειδοποίηση αντίδρασης υπερευαισθησίας ή αναφυλακτοειδούς αντίδρασης.

    Εάν επισυμβούν αντιδράσεις αλλεργικές ή αναφυλακτικές, η ένεση/έγχυση θα πρέπει να διακοπεί αμέσως. Παρακαλούμε συμβουλευτείτε το γιατρό σας αμέσως.


    Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

    Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών, κανένας ασθενής δεν ανέπτυξε κλινικά σημαντικούς τίτλους αντισωμάτων έναντι ιχνών πρωτεϊνης ποντικού και πρωτε΅ινης κρικητού, που υπάρχουν στο παρασκεύασμα. Η πιθανότητα αλλεργικών αντιδράσεων στις ουσίες που περιλαμβάνονται σε αυτό το φάρμακο, π.χ. ίχνη πρωτε΅ινης ποντικιού και κρικητού του παρασκευάσματος, υπάρχει για ορισμένους ασθενείς με προδιάθεση.


    Αναφορά ανεπιθύμητων ενεργειών

    Εάν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια, επικοινωνήστε με το γιατρό σας. Αυτό ισχύει και για κάθε πιθανή ανεπιθύμητη ενέργεια που δεν αναφέρεται στο παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης.

    Μπορείτε επίσης να αναφέρετε ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας, μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V. Μέσω της αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών μπορείτε να βοηθήσετε στη συλλογή περισσότερων πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια του παρόντος φαρμάκου.

  5. Πώς να φυλάσσεται το KOGENATE Bayer


    Το φάρμακο αυτό πρέπει να φυλάσσεται σε μέρη που δεν το βλέπουν και δεν φθάνουν τα παιδιά.


    Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 °C - 8 °C). Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε το φιαλίδιο και την προγεμισμένη σύριγγα στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.


    Εντός της ημερομηνίας λήξης που αναφέρεται στην επισήμανση, το προϊόν, όταν παραμένει μέσα στον εξωτερικό του περιέκτη, μπορεί να διατηρείται σε θερμοκρασία δωματίου (έως 25 °C) για μία περιορισμένη περίοδο έως 12 μηνών. Σε αυτή την περίπτωση, το προϊόν λήγει στο πέρας της δωδεκάμηνης περιόδου ή στην ημερομηνία λήξης που αναγράφεται στο φιαλίδιο του προϊόντος, όποιο από τα δύο συμβεί νωρίτερα. Η νέα ημερομηνία λήξης θα πρέπει να σημειώνεται στην εξωτερική συσκευασία.


    Μην ψύχετε το διάλυμα μετά την ανασύσταση. Το ανασυσταθέν διάλυμα πρέπει να χρησιμοποιείται εντός 3 ωρών. Αυτό το προϊόν είναι για εφάπαξ χρήση μόνο. Υπόλοιπο μη χρησιμοποιηθέν διάλυμα πρέπει να απορρίπτεται..


    Να μη χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο μετά την ημερομηνία λήξης που αναφέρεται στην επισήμανση και στα κουτιά. Η ημερομηνία λήξης είναι η τελευταία ημέρα του μήνα που αναφέρεται.


    Να μη χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο εάν παρατηρήσετε ορατά σωματίδια ή θολερότητα.


    Μην πετάτε φάρμακα στο νερό της αποχέτευσης ή στα σκουπίδια. Ρωτήστε τον φαρμακοποιό σας για το πώς να πετάξετε τα φάρμακα που δεν χρησιμοποιείτε πια. Αυτά τα μέτρα θα βοηθήσουν στην προστασία του περιβάλλοντος.


  6. Περιεχόμενο της συσκευασίας και λοιπές πληροφορίες Τι περιέχει το KOGENATE Bayer

Kόνις

Η δραστική ουσία είναι ανθρώπινος παράγοντας πήξης VIII (octocog alfa) που παράγεται με τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA. Κάθε φιαλίδιο KOGENATE Bayer περιέχει ονομαστικά 250, 500, 1000, 2000 ή 3000 IU octocog alfa.

Τα άλλα συστατικά είναι glycine, sodium chloride, calcium chloride, histidine, polysorbate 80 και sucrose (βλ. τέλος της παραγράφου 2).


Διαλύτης Ενέσιμο ύδωρ


Εμφάνιση του KOGENATE Bayer και περιεχόμενο της συσκευασίας


Το KOGENATE Bayer παρέχεται ως κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα και είναι μια ξηρή λευκή έως ελαφρώς κίτρινη κόνη ή συμπαγής μάζα. Η προγεμισμένη σύριγγα περιέχει ενέσιμο ύδωρ για να χρησιμοποιηθεί για την ανασύσταση του περιεχομένου του φιαλιδίου. Μετά την ανασύσταση το διάλυμα είναι διαυγές. Ιατρικές συσκευές για την ανασύσταση και τη χορήγηση παρέχονται με κάθε συσκευασία αυτού του προϊόντος.


Κάθε συσκευασία KOGENATE Bayer περιλαμβάνει ένα φιαλίδιο και μία προγεμισμένη σύριγγα με ξεχωριστό έμβολο καθώς επίσης και έναν προσαρμογέα φιαλιδίου, μία συσκευή φλεβοκέντησης (για έγχυση σε μία φλέβα), δύο τολύπια αλκοόλης, δύο ξηρά τολύπια και δύο έμπλαστρα.

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας

Bayer AG

51368 Leverkusen Γερμανία


Παραγωγός

Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l. Via delle Groane 126

20024 Garbagnate Milanese (MI) Ιταλία

Για οποιαδήποτε πληροφορία σχετικά με το παρόν φαρμακευτικό προϊόν, παρακαλείστε να απευθυνθείτε στον τοπικό αντιπρόσωπο του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας.


België/Belgique/Belgien

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

България

Байер България ЕООД Tел.: 359 02 81 401 01

Česká republika

Bayer s.r.o.

Tel: +420 266 101 111

Danmark

Bayer A/S

Tlf: +45 45 23 50 00

Deutschland

Bayer Vital GmbH

Tel: +49 (0)214-30 513 48

Eesti

Bayer OÜ

Tel: +372 655 8565

Ελλάδα

Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ

Τηλ: +30-210-61 87 500

España

Bayer Hispania S.L. Tel: +34-93-495 65 00

France

Bayer HealthCare

Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54

Hrvatska

Bayer d.o.o.

Tel: +385-(0)1-6599 900

Ireland

Bayer Limited

Tel: +353 1 2999313

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Italia

Bayer S.p.A.

Tel: +39 02 397 81

Κύπρος

NOVAGEM Limited Tηλ: +357 22 48 38 58

Latvija

SIA Bayer

Tel: +371 67 84 55 63

Lietuva

UAB Bayer

Tel. +37 05 23 36 868

Luxembourg/Luxemburg

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Magyarország Bayer Hungária KFT Tel:+36 14 87-41 00

Malta

Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +35 621 44 62 05

Nederland

Bayer B.V.

Tel: +31-(0)297-28 06 66

Norge

Bayer AS

Tlf: +47 23 13 05 00

Österreich

Bayer Austria Ges.m.b.H. Tel: +43-(0)1-711 46-0

Polska

Bayer Sp. z o.o.

Tel: +48 22 572 35 00

Portugal

Bayer Portugal, Lda. Tel: +351 21 416 42 00

România

SC Bayer SRL

Tel: +40 21 529 59 00

Slovenija

Bayer d. o. o.

Tel: +386 (0)1 58 14 400

Slovenská republika

Bayer spol. s r.o.

Tel. +421 2 59 21 31 11

Suomi/Finland

Bayer Oy

Puh/Tel: +358- 20 785 21

Sverige

Bayer AB

Tel: +46 (0) 8 580 223 00

United Kingdom

Bayer plc

Tel: +44-(0)118 206 3000


Το παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης αναθεωρήθηκε για τελευταία φορά στις {ΜΜ/ΕΕΕΕ}


Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το προϊόν αυτό είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων:


---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

image

Λεπτομερείς οδηγίες για την ανασύσταση και χορήγηση του Kogenate Bayer χρησιμοποιώντας το φιαλίδιο με προσαρμογέα φιαλιδίου:


  1. Πλύνετε τα χέρια σας καλά χρησιμοποιώντας σαπούνι και ζεστό νερό.


  2. Θερμάνετε ένα κλειστό φιαλίδιο και μια σύριγγα μέσα στα χέρια σας σε μια άνετη θερμοκρασία (να μην υπερβαίνει τους 37 °C).


  3. Απομακρύνετε το προστατευτικό πώμα από το φιαλίδιο (A) και σκουπίστε το ελαστικό πώμα εισχώρησης στο φιαλίδιο με ένα τολύπιο αλκοόλης και αφήστε το να στεγνώσει με τον αέρα πριν τη χρήση.



  4. Τοποθετήστε το φιαλίδιο προϊόντος σε μία σταθερή, μη ολισθηρή επιφάνεια. Αφαιρέστε το χάρτινο κάλυμμα από την πλαστική θήκη του προσαρμογέα φιαλιδίου. Μην αφαιρέσετε τον προσαρμογέα από την πλαστική θήκη. Κρατώντας τη θήκη προσαρμογέα, τοποθετήστε επάνω από το φιαλίδιο προϊόντος και πιέστε σταθερά προς τα κάτω (B). Ο προσαρμογέας θα κουμπώσει επάνω στο πώμα του φιαλιδίου. Μην αφαιρέσετε τη θήκη προσαρμογέα στο σημείο αυτό.


  5. Κρατήστε την προγεμισμένη σύριγγα με ενέσιμο ύδωρ όρθια, πιάστε το ραβδοειδές έμβολο σύμφωνα με το διάγραμμα και προσαρτήστε τη ράβδο στρέφοντάς την σταθερά με τη φορά του ρολογιού μέσα στο κοχλιωτό πώμα εισχώρησης (C).


  6. Κρατώντας τη σύριγγα από τον κύλινδρο, αποσπάστε το πώμα της σύριγγας από το άκρο (D). Μην αγγίζετε το άκρο της σύριγγας με το χέρι σας ή οποιαδήποτε άλλη επιφάνεια. Θέστε τη σύριγγα κατά μέρος για μελλοντική χρήση.


  7. Τώρα αφαιρέστε και απορρίψτε τη θήκη προσαρμογέα (E).


  8. Προσαρτήστε την προγεμισμένη σύριγγα στον κοχλιωτό προσαρμογέα φιαλιδίου στρέφοντας με τη φορά του ρολογιού (F).



  9. Χορηγήστε το αραιωτικό αργά, πιέζοντας το ραβδοειδές έμβολο προς τα μέσα (G).



  10. Περιστρέψτε το φιαλίδιο απαλά μέχρι να διαλυθεί όλο το υλικό (H). Μην ανακινείτε το φιαλίδιο. Βεβαιωθείτε ότι η κόνις διαλύθηκε εντελώς. Ελέγξτε οπτικά για σωματιδιακή ύλη και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση. Μη χρησιμοποιείτε διαλύματα που περιέχουν ορατά σωματίδια ή είναι θολά.


    11. Κρατήστε το φιαλίδιο όρθιο πάνω από τον προσαρμογέα φιαλιδίου και τη σύριγγα (I). Γεμίστε τη σύριγγα, τραβώντας το έμβολο προς τα έξω, αργά και ήρεμα. Βεβαιωθείτε ότι όλο το περιεχόμενο του φιαλιδίου μεταφέρθηκε στη σύριγγα. Κρατήστε τη σύριγγα σε όρθια θέση και σπρώξτε το έμβολο μέχρι να αφαιρεθεί πλήρως ο αέρας από τη σύριγγα.

    image

    12. Εφαρμόστε μια αιμοστατική ταινία στο χέρι σας.

    13. Καθορίστε το σημείο της ένεσης και καθαρίστε το δέρμα με ένα τολύπιο αλκοόλης και προετοιμάστε το σημείο της ένεσης σε συνθήκες αντισηψίας όπως σας συμβούλεψε ο ιατρός σας.

    14. Τρυπήστε τη φλέβα και στερεώστε τη συσκευή φλεβοκέντησης με ένα έμπλαστρο.

    15. Κρατώντας τον προσαρμογέα φιαλιδίου στη θέση του, αφαιρέστε τη σύριγγα από τον προσαρμογέα φιαλιδίου (ο τελευταίος πρέπει να παραμείνει προσαρτημένος στο φιαλίδιο). Συνδέστε τη σύριγγα στη συσκευή φλεβοκέντησης και βεβαιωθείτε, ότι δεν εισέρχεται αίμα στη σύριγγα (J).

    image

    16. Αφαιρέστε την αιμοστατική ταινία.

    17. Χορηγήστε με ένεση το διάλυμα ενδοφλεβίως για 2 έως 5 λεπτά, προσέχοντας τη θέση της βελόνας. Η ταχύτητα της έγχυσης πρέπει να βασίζεται στην άνεσή σας, αλλά δεν πρέπει να είναι γρηγορότερη από 2 ml ανά λεπτό.

    18. Εάν απαιτείται χορήγηση επιπλέον δόσης, χρησιμοποιήστε μία νέα σύριγγα με προϊόν που έχει ανασυσταθεί όπως περιγράφεται παραπάνω.

    19. Εάν δεν απαιτείται επιπλέον δόση, αφαιρέστε τη συσκευή φλεβοκέντησης και τη σύριγγα. Κρατήστε ένα τολύπιο σφικτά πάνω στο σημείο της ένεσης με τον βραχίονα προτεταμένο για περίπου 2 λεπτά. Τέλος, εφαρμόστε έναν επίδεσμο με μικρή πίεση στο σημείο της ένεσης και δείτε εάν είναι απαραίτητο ένα έμπλαστρο.



    Παράρτημα IV Επιστημονικά πορίσματα

    Επιστημονικά πορίσματα


    Η θεραπεία της συγγενούς αιμορροφιλίας βασίζεται επί του παρόντος στην προφυλακτική ή την κατ' επίκληση θεραπεία υποκατάστασης με τον παράγοντα πήξης VIII (FVIII). Τα προϊόντα με τα οποία γίνεται η θεραπεία υποκατάστασης με FVIII μπορούν γενικά να ενταχθούν σε δύο ευρείες κατηγορίες, στους παραγόμενους από το πλάσμα FVIII (pdFVIII) και στους ανασυνδυασμένους FVIII (rFVIII). Στην Ευρωπαϊκή Ένωση έχει δοθεί άδεια κυκλοφορίας σε ένα ευρύ φάσμα προϊόντων pdFVIII και rFVIII.

    Μια σημαντική επιπλοκή της θεραπείας με FVIII είναι η εμφάνιση αλλοαντισωμάτων IgG (αναστολέων) που εξουδετερώνουν τη δραστικότητα του FVIII, προκαλώντας απώλεια ελέγχου των αιμορραγιών. Η θεραπεία των ασθενών που αναπτύσσουν αναστολείς απαιτεί προσεκτικό χειρισμό κατά περίπτωση και μπορεί να εμφανίζεται αντίσταση στη θεραπεία.

    Η θεραπεία τόσο με pdFVIII όσο και με rFVIII μπορεί να οδηγήσει σε ανάπτυξη αναστολέων [που ελέγχεται με τη μέθοδο Nijmegen της ανάλυσης Bethesda και ορίζεται ως ≥0,6 μονάδες Bethesda (BU) για αναστολέα «χαμηλού τίτλου» και >5 BU για αναστολέα «υψηλού τίτλου»].

    Η εμφάνιση ανάπτυξης αναστολέων σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α που λαμβάνουν προϊόντα FVIII πραγματοποιείται κυρίως σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία (PUP) ή είχαν λάβει προηγουμένως ελάχιστη θεραπεία (ΜΤΡ) και οι οποίοι εξακολουθούν να βρίσκονται εντός των πρώτων 50 ημερών έκθεσης (ED) στη θεραπεία. Οι αναστολείς είναι λιγότερο πιθανό να εμφανιστούν σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία (ΡΤΡ).

    Οι γνωστοί παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη αναστολέων μπορούν να ομαδοποιηθούν σε παράγοντες που σχετίζονται με τον ασθενή και παράγοντες που σχετίζονται με τη θεραπεία:

    • Οι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με τον ασθενή περιλαμβάνουν τον τύπο της μετάλλαξης του γονιδίου F8, τη σοβαρότητα της αιμορροφιλίας, την εθνικότητα, το οικογενειακό ιστορικό ανάπτυξης αναστολέων και πιθανώς τον σχηματισμό HLA-DR (ανθρώπινων λευκοκυτταρικών αντιγόνων-σχετιζόμενων με το αντιγόνο D).

    • Οι παράγοντες που σχετίζονται με τη θεραπεία περιλαμβάνουν την ένταση της έκθεσης, τον αριθμό των ημερών έκθεσης (ED), την κατ' επίκληση θεραπεία που συνιστά μεγαλύτερο κίνδυνο από την προφύλαξη, ειδικά στο πλαίσιο σημάτων κινδύνου όπως ένα τραύμα ή μια χειρουργική επέμβαση, ενώ η νεαρή ηλικία κατά την πρώτη θεραπεία συνιστά μεγαλύτερο κίνδυνο.

Το αν υπάρχουν σημαντικές διαφορές στον κίνδυνο ανάπτυξης αναστολέων μεταξύ των διαφορετικών τύπων προϊόντων υποκατάστασης FVIII παραμένει ασαφές. Οι διαφορές μεταξύ των προϊόντων σε κάθε κατηγορία FVIII και, συνεπώς, οι διαφορικοί κίνδυνοι μεταξύ των μεμονωμένων προϊόντων, είναι αληθοφανείς από βιολογική άποψη. Η κατηγορία pdFVIII αποτελείται από προϊόντα με ή χωρίς παράγοντα Von Willebrand (VWF) και αυτά με VWF περιέχουν ένα φάσμα επιπέδων VWF. Σε ορισμένες πειραματικές μελέτες έχει προταθεί για τον VWF ένας ρόλος προστασίας των επιτόπων FVIII έναντι της αναγνώρισης από τα κύτταρα παρουσίασης αντιγόνου, με αποτέλεσμα τη μείωση

της ανοσογονικότητας, αν και αυτό παραμένει σε θεωρητικό επίπεδο. Ο VWF δεν είναι παρών στον rFVIII, αλλά υπάρχει σημαντική ετερογένεια εντός της κατηγορίας rFVIII, για παράδειγμα λόγω της χρήσης διαφορετικών παρασκευαστικών διαδικασιών, με ένα ευρύ φάσμα προϊόντων από διαφορετικούς παρασκευαστές να παράγονται τα τελευταία 20 έτη. Αυτές οι διαφορετικές παρασκευαστικές διαδικασίες (συμπεριλαμβανομένων των διαφορετικών κυτταρικών σειρών που χρησιμοποιούνται για τον σχεδιασμό των προϊόντων rFVIII) μπορούν θεωρητικά να οδηγήσουν σε διαφορική ανοσογονικότητα.

Τον Μάιο του 2016, μια ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη δοκιμή που είχε ως στόχο τη μελέτη της επίπτωσης των αναστολέων στις δύο κατηγορίες (προϊόντα pdFVIII έναντι

προϊόντων rFVIII) δημοσιεύτηκε στο New England Journal of Medicine1. Η εν λόγω δοκιμή, γνωστή ως μελέτη SIPPET («Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers») διενεργήθηκε προκειμένου να αξιολογηθεί ο σχετικός κίνδυνος των αναστολέων σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με pdFVIII συγκριτικά με rFVIII. Διαπιστώθηκε ότι οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με προϊόντα rFVIII είχαν κατά 87% μεγαλύτερη επίπτωση όλων των αναστολέων σε σύγκριση με τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με pdFVIII (που περιείχε VWF) (λόγος κινδύνου, 1,87, ΔΕ 95%, 1,17 έως 2,96).

Στις 6 Ιουλίου 2016, κινήθηκε από το Paul-Ehrlich-Institut στη Γερμανία μια διαδικασία παραπομπής δυνάμει του άρθρου 31 της οδηγίας 2001/83/ΕΚ ως αποτέλεσμα των δεδομένων φαρμακοεπαγρύπνησης και ζητήθηκε από την Επιτροπή Φαρμακοεπαγρύπνησης-Αξιολόγησης Κινδύνου (PRAC) η αξιολόγηση της πιθανής επίπτωσης των αποτελεσμάτων της μελέτης SIPPET στις άδειες κυκλοφορίας των σχετικών προϊόντων FVIII και η έκδοση σύστασης σχετικά με το αν αυτές θα πρέπει να διατηρηθούν, να μεταβληθούν, να ανασταλούν ή να ανακληθούν και αν θα πρέπει να εφαρμοστούν δραστηριότητες ελαχιστοποίησης κινδύνου. Η παραπομπή εστιάζει στον κίνδυνο ανάπτυξης αναστολέων σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγουμένως θεραπεία.

Εκτός από την πρόσφατη δημοσίευση σχετικά με τη μελέτη SIPPET, από τους κατόχους αδείας κυκλοφορίας (ΚΑΚ) ζητήθηκε η αξιολόγηση της πιθανής επίπτωσης των αποτελεσμάτων της εν λόγω μελέτης και άλλων σχετικών δεδομένων ασφάλειας αναφορικά με την ανάπτυξη αναστολέων σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία στις άδειες κυκλοφορίας των δικών τους προϊόντων FVIII συμπεριλαμβανομένης της εξέτασης του ενδεχομένου ανάληψης δραστηριοτήτων ελαχιστοποίησης κινδύνου.

Οι κύριοι συγγραφείς της μελέτης SIPPET κλήθηκαν επίσης να απαντήσουν σε μια λίστα ερωτημάτων σχετικά με τις μεθόδους της μελέτης και τα ευρήματα της μελέτης, και να παρουσιάσουν τα συμπεράσματά τους στη συνεδρίαση ολομέλειας της PRAC τον Φεβρουάριο του 2017. Οι πληροφορίες που υποβλήθηκαν από τους κύριους συγγραφείς της μελέτης SIPPET κατά τη διάρκεια της παραπομπής επίσης ελήφθησαν υπόψη από την PRAC για την εξαγωγή των συμπερασμάτων της.


Κλινική συζήτηση


Δημοσιευμένες μελέτες παρατήρησης


Οι αποκρίσεις των ΚΑΚ αναφέρονταν σε μια σειρά δημοσιευμένων μελετών παρατήρησης (μεταξύ άλλων των CANAL, RODIN, FranceCoag, UKHCDO), οι οποίες επιδίωκαν την αξιολόγηση τυχόν διαφορικών κινδύνων ανάπτυξης αναστολέων μεταξύ των κατηγοριών των pdFVIII και rFVIII, καθώς και τυχόν διαφορικών κινδύνων ανάπτυξης αναστολέων μεταξύ των προϊόντων της κατηγορίας rFVIII.

Οι εν λόγω μελέτες έχουν αποδώσει διαφορετικά αποτελέσματα και πάσχουν από τους περιορισμούς των μελετών παρατήρησης και συγκεκριμένα από πιθανό συστηματικό σφάλμα επιλογής. Ο κίνδυνος ανάπτυξης αναστολέων είναι πολυπαραγοντικός (εκτός από οποιονδήποτε υποτιθέμενο ειδικό για το προϊόν κίνδυνο) και τέτοιες μελέτες δεν είχαν πάντα τη δυνατότητα συλλογής πληροφοριών σχετικά με συναφείς συμμεταβλητές και ανάλογης προσαρμογής των αναλύσεων. Η υπολειπόμενη σύγχυση αποτελεί αναπόφευκτα μια σημαντική αβεβαιότητα. Επιπλέον, με την πάροδο του χρόνου έχουν υπάρξει αλλαγές στη διαδικασία παρασκευής μεμονωμένων προϊόντων και αλλαγές στα θεραπευτικά σχήματα μεταξύ των κέντρων των μελετών, ως εκ τούτου η «όμοια» σύγκριση μεταξύ των προϊόντων δεν είναι πάντα δυνατή. Οι παράγοντες αυτοί καθιστούν απαιτητικό τον έλεγχο τέτοιων μελετών καθώς και την ερμηνεία των αποτελεσμάτων.



image

1 F. Peyvandi et al. “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A” N Engl J Med. 2016 May 26;374(21):2054-64)

Στη μελέτη CANAL2 δεν εντοπίστηκαν αποδεικτικά στοιχεία διαφορών κατηγορίας, συμπεριλαμβανομένων των προϊόντων pdFVIII με σημαντικές ποσότητες παράγοντα Willebrand. Για

«κλινικά σχετικούς» αναστολείς, ο προσαρμοσμένος λόγος κινδύνου ήταν 0,7 (ΔΕ 95% 0,4-1,1) και για αναστολείς υψηλού τίτλου (≥5 BU) ήταν 0,8 (ΔΕ 95% 0,4-1,3).

Στη μελέτη RODIN/Pednet3 επίσης δεν εντοπίστηκαν αποδεικτικά στοιχεία διαφορών κατηγορίας ως προς τον κίνδυνο αναστολέων μεταξύ όλων των pdFVIII έναντι όλων των rFVIII. Για «κλινικά σχετικούς» αναστολείς, ο προσαρμοσμένος λόγος κινδύνου ήταν 0,96 (ΔΕ 95% 0,62-1,49) και για αναστολείς υψηλού τίτλου (≥5 BU/ml) ήταν 0,95 (ΔΕ 95% 0,56-1,61). Ωστόσο, στη μελέτη εντοπίστηκαν αποδεικτικά στοιχεία αυξημένου κινδύνου ανάπτυξης αναστολέων (όλα τα προϊόντα και αυξημένου τίτλου) για τον 2ης γενιάς rFVIII οκτοκόγη άλφα (Kogenate FS/Helixate NexGen) σε σύγκριση με τον 3ης γενιάς rFVIII οκτοκόγη άλφα (βάσει δεδομένων μόνο για το Advate).

Παρόμοια με τη μελέτη RODIN/Pednet, στη μελέτη UKHCDO εντοπίστηκε σημαντικά αυξημένος κίνδυνος αναστολέων (όλα τα προϊόντα και αυξημένου τίτλου) για το Kogenate FS/Helixate NexGen (2ης γενιάς rFVIII) σε σύγκριση με το Advate (3ης γενιάς rFVIII). Αν και αυτό κατέστη μη σημαντικό όταν οι ασθενείς του Ηνωμένου Βασιλείου (οι οποίοι συμπεριλήφθηκαν επίσης στη μελέτη RODIN/Pednet) αποκλείστηκαν. Υπήρξαν επίσης αποδεικτικά στοιχεία για αυξημένο κίνδυνο με το Refacto AF (ένας ακόμη 3ης γενιάς rFVIII) έναντι του Advate, αλλά μόνο για την ανάπτυξη όλων των αναστολέων. Όμοια με τη μελέτη UKHCDO, στη μελέτη FranceCoag επίσης δεν εντοπίστηκε στατιστικά σημαντικός αυξημένος κίνδυνος για οποιαδήποτε από τα προϊόντα rFVIII έναντι του Advate όταν οι Γάλλοι ασθενείς (επίσης συμμετείχαν στη μελέτη RODIN/Pednet) αποκλείστηκαν.

Πριν από την τρέχουσα παραπομπή, σημειώθηκε ότι η PRAC είχε ήδη εξετάσει τις συνέπειες των μελετών RODIN/Pednet, UKHCDO και FranceCoag για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας στην ΕΕ των προϊόντων FVIII. Το 2013, η PRAC κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα ευρήματα της μελέτης RODIN/Pednet δεν ήταν επαρκώς αξιόπιστα ώστε να υποστηρίξουν το συμπέρασμα ότι το Kogenate FS/Helixate NexGen συσχετιζόταν με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης αναστολέων του παράγοντα VIII σε σύγκριση με άλλα προϊόντα. Το 2016, η PRAC εξέτασε τα ευρήματα της μετα-ανάλυσης και των τριών μελετών (RODIN/Pednet, UKHCDO και FranceCoag) και πάλι αποφάνθηκε ότι τα τρέχοντα διαθέσιμα αποδεικτικά στοιχεία δεν επιβεβαιώνουν ότι το Kogenate Bayer/Helixate NexGen συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αναστολέων του παράγοντα VIΙI, σε σύγκριση με άλλα προϊόντα ανασυνδυασμένου παράγοντα VIII σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία.

Μελέτες χρηματοδοτούμενες από τον ΚΑΚ


Οι ΚΑΚ παρείχαν μια ανάλυση ανάπτυξης αναστολέων χαμηλού και υψηλού τίτλου σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με σοβαρή αιμορροφιλία Α (FVIII < 1%) από όλες τις κλινικές δοκιμές και μελέτες παρατήρησης που διεξήχθησαν με τα προϊόντα τους, καθώς και μια κρίσιμη εξέταση των περιορισμών των μελετών αυτών.

Τα δεδομένα προήλθαν από ένα πολύ ευρύ φάσμα ετερογενών μελετών για όλα τα προϊόντα και διαχρονικά. Πολλές από τις εν λόγω μελέτες ήταν μικρές και δεν σχεδιάστηκαν ειδικά για την αξιολόγηση του κινδύνου ανάπτυξης αναστολέων σε ασθενείς με σοβαρή αιμορροφιλία Α, που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία. Οι μελέτες ήταν κυρίως μονού σκέλους και δεν παρέχουν δεδομένα για τη διεξαγωγή συγκριτικής ανάλυσης (είτε μεταξύ των pdFVIII και rFVIII ως σύγκριση κατηγοριών είτε εντός της κατηγορίας rFVIII). Ωστόσο, οι γενικές εκτιμήσεις των ποσοστών αναστολέων από τις μελέτες αυτές για μεμονωμένα προϊόντα είναι γενικά σύμφωνες με τα ευρήματα από μεγάλες μελέτες παρατήρησης.

Στην περίπτωση των μεγαλύτερων και πιο σχετικών μελετών για τα προϊόντα pdFVIII, τα ποσοστά αναστολέων που παρατηρήθηκαν (συχνά χωρίς να αναφέρεται ότι πρόκειται για υψηλού ή χαμηλού


image

2 https://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf

3 Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe hemophilia

  1. N Engl J Med 2013; 368: 231-9. - https://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf

    τίτλου) κυμαίνονταν από 3,5 έως 33%, με τα περισσότερα γύρω στο 10-25%. Ωστόσο, σε πολλές περιπτώσεις παρασχέθηκαν λίγες πληροφορίες σχετικά με τις μεθόδους, τους πληθυσμούς των ασθενών και τη φύση των αναστολέων για την αξιολόγηση των πληροφοριών στο πλαίσιο των πιο πρόσφατων δημοσιευμένων δεδομένων. Για τα περισσότερα προϊόντα rFVIII, διατίθενται πιο πρόσφατες και σχετικότερες πληροφορίες από κλινικές δοκιμές σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία. Τα ποσοστά αναστολέων στις εν λόγω μελέτες κυμαίνονται από 15 έως 38% για όλους τους αναστολείς και από 9 έως 22,6% για αναστολείς υψηλού τίτλου, δηλαδή εντός του εύρους συχνότητας «πολύ συχνή».

    Η PRAC εξέτασε επίσης τα ενδιάμεσα αποτελέσματα, που υποβλήθηκαν από τους ΚΑΚ, από εν εξελίξει μελέτες από την CSL (CRD019_5001) και την Bayer (Leopold KIDS, 13400, μέρος B.).

    Επιπλέον, η PRAC εξέτασε κλινικές δοκιμές και επιστημονική βιβλιογραφία για de novo αναστολείς σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία. Η ανάλυση κατέδειξε ότι η συχνότητα

    ανάπτυξης αναστολέων είναι πολύ χαμηλότερη σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία συγκριτικά με όσους δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία. Τα διαθέσιμα δεδομένα κατέδειξαν ότι σε πολλές μελέτες συμπεριλαμβανομένου του μητρώου EUHASS (European Haemophilia Safety Surveillance System, Ευρωπαϊκό Σύστημα Επιτήρησης Ασφάλειας Ασθενών με Αιμορροφιλία) (Iorio A, 20174, Fischer K, 20155) η συχνότητα θα μπορούσε να κατηγοριοποιηθεί ως «όχι συχνή».

    Η μελέτη SIPPET


    Η μελέτη SIPPET ήταν μια ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, πολυεθνική δοκιμή διερεύνησης της επίπτωσης των εξουδετερωτικών αλλοαντισωμάτων σε ασθενείς με σοβαρή συγγενή αιμορροφιλία Α (συγκέντρωση FVIII στο πλάσμα <1%) με χρήση συμπυκνωμάτων pdFVIII ή rFVIII. Οι επιλέξιμοι ασθενείς (ηλικία <6 ετών, άρρενες, σοβαρή αιμορροφιλία A, χωρίς προηγούμενη θεραπεία με οποιοδήποτε συμπύκνωμα FVIII ή μόνο ελάχιστη θεραπεία με συστατικά αίματος) συμπεριλήφθηκαν από 42 κέντρα. Οι κύριες και δευτερεύουσες εκβάσεις που αξιολογήθηκαν στη μελέτη ήταν η επίπτωση όλων των αναστολέων (≥0,4 BU/ml) και η επίπτωση των αναστολέων υψηλού τίτλου (≥5 BU/ml), αντίστοιχα.

    Αναστολείς αναπτύχθηκαν σε 76 ασθενείς, 50 από τους οποίους είχαν αναστολείς υψηλού τίτλου (≥5 BU). Αναστολείς αναπτύχθηκαν σε 29 από τους 125 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με pdFVIII (20 ασθενείς είχαν αναστολείς υψηλού τίτλου) και σε 47 από τους 126 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με rFVIII (30 ασθενείς είχαν αναστολείς υψηλού τίτλου). Η αθροιστική επίπτωση όλων των αναστολέων ήταν 26,8% [διάστημα εμπιστοσύνης (ΔΕ) 95%, 18,4 έως 35,2] με pdFVIII και 44,5% (ΔΕ 95%, 34,7 έως 54,3) με rFVIII. Η αθροιστική επίπτωση των αναστολέων υψηλού τίτλου ήταν 18,6% (ΔΕ 95%, 11,2 έως 26,0) και 28,4% (ΔΕ 95%, 19,6 έως 37,2), αντίστοιχα. Στα μοντέλα παλινδρόμησης Cox για τα πρωτεύοντα τελικά σημεία όλων των αναστολέων, ο rFVIII συνδέθηκε με επίπτωση υψηλότερη κατά 87% από τον pdFVIII (λόγος κινδύνου, 1,87, ΔΕ 95%, 1,17 έως 2,96). Η εν λόγω σύνδεση παρατηρήθηκε σταθερά στην πολυκριτηριακή ανάλυση. Για αναστολείς υψηλού τίτλου, ο λόγος κινδύνου ήταν 1,69 (ΔΕ 95%, 0,96 έως 2,98).

    Ad hoc συνεδρίαση ομάδας εμπειρογνωμόνων


    image

    4 Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert T, Lassila R, Lissitchkov T, Mauser-Bunschoten E, Mingot-Castellano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I, Parra R1, Pasi J, Peerlinck K, Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri A, Windyga J, Zanon E: Natural history and clinical characteristics of inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series. Haemophilia. 2017 Mar;23(2):255-263. doi: 10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15.

    5 Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M; EUHASS participants Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from the European HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project. Thromb Haemost. 2015 May;113(5):968-75. doi: 10.1160/TH14-10-0826. Epub 2015 Jan 8.

    Η PRAC εξέτασε τις απόψεις που εξέφρασαν οι εμπειρογνώμονες κατά τη διάρκεια μιας ad hoc συνεδρίασης. Η ομάδα των εμπειρογνωμόνων υποστήριξε ότι οι σχετικές διαθέσιμες πηγές δεδομένων είχαν ληφθεί υπόψη. Η ομάδα των εμπειρογνωμόνων θεώρησε ότι χρειάζονται περαιτέρω δεδομένα προκειμένου να τεκμηριωθεί εάν υπάρχουν κλινικά σχετικές διαφορές στη

    συχνότητα ανάπτυξης αναστολέων μεταξύ διαφορετικών προϊόντων του παράγοντα VIII και ότι, κατ’ αρχήν, τέτοια δεδομένα θα πρέπει να συλλέγονται ξεχωριστά για τα μεμονωμένα προϊόντα, καθώς ο βαθμός ανοσογονικότητας θα είναι δύσκολο να γενικευτεί στις κατηγορίες των προϊόντων (δηλαδή, στα ανασυνδυασμένα έναντι των παραγόμενων από το πλάσμα).

    Οι εμπειρογνώμονες συμφώνησαν επίσης ότι ο βαθμός ανοσογονικότητας διαφορετικών προϊόντων συνολικά περιγράφηκε με επάρκεια, με τις τροποποιήσεις στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος (ΠΧΠ) που προτάθηκαν από την PRAC να υπογραμμίζουν την κλινική συνάφεια της ανάπτυξης αναστολέων (συγκεκριμένα αναστολέων χαμηλού τίτλου συγκριτικά με αναστολείς υψηλού τίτλου), καθώς και την «πολύ συχνή» συχνότητα σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία και την «όχι συχνή» σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία. Οι εμπειρογνώμονες επίσης πρότειναν μελέτες που θα μπορούσαν περαιτέρω να χαρακτηρίσουν τις ιδιότητες ανοσογονικότητας των φαρμακευτικών προϊόντων με παράγοντα VIII (π.χ. μηχανιστικές μελέτες, μελέτες παρατήρησης).

    Συζήτηση


    Η PRAC έκρινε ότι, ως προοπτική, τυχαιοποιημένη μελέτη, η SIPPET απέφυγε πολλούς από τους σχεδιαστικούς περιορισμούς των μελετών παρατήρησης και των μελετών που βασίζονται σε μητρώο και έχουν διεξαχθεί ως τώρα για την αξιολόγηση του κινδύνου ανάπτυξης αναστολέων σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία. Ωστόσο η PRAC εκτιμά ότι υπάρχουν αβεβαιότητες αναφορικά με τα ευρήματα της μελέτης SIPPET, οι οποίες αποκλείουν το συμπέρασμα ότι υπάρχει μεγαλύτερος κίνδυνος ανάπτυξης αναστολέων σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με προϊόντα rFVIII σε σύγκριση με τα προϊόντα pdFVIII που μελετήθηκαν στην εν λόγω κλινική δοκιμή, όπως περιγράφεται παρακάτω:

    • Η ανάλυση SIPPET δεν επιτρέπει την εξαγωγή ειδικών για το προϊόν συμπερασμάτων καθώς σχετίζεται μόνο με έναν μικρό αριθμό συγκεκριμένων προϊόντων FVIII. Η μελέτη δεν σχεδιάστηκε ούτε διέθετε την ισχύ να παράγει επαρκή, ειδικά για το προϊόν δεδομένα και, επομένως, να εξάγει συμπεράσματα σχετικά με τον κίνδυνο ανάπτυξης αναστολέων για μεμονωμένα προϊόντα. Συγκεκριμένα, μόνο 13 ασθενείς (10% του σκέλους FVIII) έλαβαν ένα προϊόν rFVIII τρίτης γενιάς. Ωστόσο, παρά την έλλειψη αξιόπιστων αποδεικτικών στοιχείων για υποστήριξη των διαφορικών κινδύνων μεταξύ των προϊόντων rFVIII, οι διαφορικοί κίνδυνοι δεν μπορούν να αποκλειστούν, καθώς πρόκειται για μια ετερογενή κατηγορία προϊόντων με διαφορές ως προς τη σύσταση και τις μορφοποιήσεις. Συνεπώς, υπάρχει μεγάλος βαθμός αβεβαιότητας γύρω από την επέκταση των ευρημάτων της δοκιμής SIPPET στο σύνολο της κατηγορίας rFVIII, ειδικά για τα προϊόντα rFVIII στα οποία χορηγήθηκε πιο πρόσφατα άδεια κυκλοφορίας και δεν συμπεριλήφθηκαν στη δοκιμή SIPPET.

    • Η μελέτη SIPPET εμφανίζει μεθοδολογικούς περιορισμούς, με συγκεκριμένη αβεβαιότητα γύρω από το αν η διαδικασία τυχαιοποίησης (μέγεθος ομάδας 2) μπορεί να έχει εισαγάγει ένα τυπικό σφάλμα επιλογής στη μελέτη.

    • Υπήρξαν, επίσης, αποκλίσεις από το τελικό πρωτόκολλο και το σχέδιο στατιστικής ανάλυσης. Από στατιστικής πλευράς, οι ανησυχίες περιλαμβάνουν το γεγονός ότι δεν έχει δημοσιευτεί προκαθορισμένη κύρια ανάλυση και το γεγονός ότι η μελέτη τερματίστηκε πρώιμα μετά τη δημοσίευση της μελέτης RODIN υποδεικνύοντας ότι το Kogenate FS ενδέχεται να συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο σχηματισμού αναστολέων. Αν και αυτό δεν θα μπορούσε να αποτραπεί, ο πρώιμος τερματισμός μιας δοκιμής ανοικτής επισήμανσης αυξάνει την

      πιθανότητα του τυπικού σφάλματος ερευνητή και υπερβολικής αύξησης της πιθανότητας εντοπισμού μιας επίδρασης που δεν είναι παρούσα.

    • Τα θεραπευτικά σχήματα στην ΕΕ διαφέρουν από αυτά της μελέτης SIPPET. Επομένως, η συνάφεια για την κλινική πρακτική στη Ευρωπαϊκή Ένωση (και συνεπώς για τα προϊόντα που υπόκεινται στην εν λόγω διαδικασία) είναι αμφισβητούμενη. Δεν είναι βέβαιο εάν τα ευρήματα της SIPPET μπορούν να επεκταθούν στον κίνδυνο ανάπτυξης αναστολέων σε

      ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία στην τρέχουσα κλινική πρακτική στην Ευρωπαϊκή Ένωση, καθώς ο τύπος και η ένταση θεραπείας έχουν προταθεί ως παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη αναστολέων σε προηγούμενες μελέτες. Είναι σημαντικό ότι οι ΠΧΠ στην ΕΕ δεν περιλαμβάνουν τροποποιημένη προφύλαξη (όπως ορίζεται στη μελέτη SIPPET) ως εγκεκριμένη δοσολογία και η επίπτωση της εμφανούς ανισορροπίας των μη καθορισμένων άλλων συνδυασμών των τύπων θεραπείας στα ευρήματα της SIPPET είναι ασαφής. Συνεπώς, παραμένει αβέβαιο το αν ο ίδιος διαφορικός κίνδυνος ανάπτυξης αναστολέων που παρατηρείται στη μελέτη SIPPET θα ήταν εμφανής σε πληθυσμούς

      ασθενών που υποβάλλονται σε θεραπεία κατά την ιατρική περίθαλψη ρουτίνας σε άλλες χώρες όπου ο τύπος θεραπείας (δηλαδή η κύρια προφύλαξη) διαφέρει από αυτόν της μελέτης. Τα πρόσθετα διευκρινιστικά σημεία που παρασχέθηκαν από τους συγγραφείς της SIPPET δεν επιλύουν πλήρως αυτήν την αβεβαιότητα.

      Έχοντας λάβει υπόψη τα προαναφερόμενα αποτελέσματα της SIPPET, τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία και όλες τις πληροφορίες που υποβλήθηκαν από τους KAK, καθώς και τις απόψεις των εμπειρογνωμόνων, όπως εκφράστηκαν στην ad-hoc συνεδρίαση των ειδικών, η PRAC κατέληξε στο εξής συμπέρασμα:

    • Η ανάπτυξη αναστολέων αποτελεί αναγνωρισμένο κίνδυνο τόσο για τα προϊόντα pdFVIII όσο και για τα προϊόντα rFVIII. Αν και οι κλινικές μελέτες για ορισμένα μεμονωμένα προϊόντα έχουν αναγνωρίσει περιορισμένους αριθμούς περιπτώσεων ανάπτυξης αναστολέων, αυτές είναι συνήθως μικρές μελέτες με μεθοδολογικούς περιορισμούς ή μελέτες που δεν έχουν σχεδιαστεί επαρκώς για την αξιολόγηση του εν λόγω κινδύνου.

    • Τα προϊόντα FVIII είναι ετερογενή και η αληθοφάνεια των διαφορετικών ποσοστών ανάπτυξης αναστολέων μεταξύ μεμονωμένων προϊόντων δεν μπορεί να αποκλειστεί.

    • Μεμονωμένες μελέτες έχουν αναγνωρίσει ένα ευρύ φάσμα ανάπτυξης αναστολέων μεταξύ των προϊόντων, αλλά η απευθείας συγκρισιμότητα των αποτελεσμάτων των μελετών είναι αμφισβητήσιμη βάσει της ποικιλίας των μεθόδων των μελετών και των πληθυσμών των ασθενών διαχρονικά.

    • Η μελέτη SIPPET δεν σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση του κινδύνου ανάπτυξης αναστολέων για μεμονωμένα προϊόντα και συμπεριέλαβε περιορισμένο αριθμό προϊόντων FVIII. Λόγω της ετερογένειας μεταξύ των προϊόντων, υπάρχει σημαντική αβεβαιότητα στην επέκταση των ευρημάτων των μελετών που αξιολόγησαν μόνο τις επιδράσεις της κατηγορίας σε μεμονωμένα προϊόντα και ειδικά σε προϊόντα (συμπεριλαμβανομένων των προϊόντων στα οποία χορηγήθηκε πιο πρόσφατα άδεια κυκλοφορίας) τα οποία δεν συμπεριλαμβάνονται σε τέτοιες μελέτες.

    • Τέλος, η PRAC σημείωσε ότι, μέχρι σήμερα, οι περισσότερες μελέτες αξιολόγησης του διαφορικού κινδύνου ανάπτυξης αναστολέων μεταξύ των κατηγοριών των προϊόντων FVIII πάσχουν από μια ποικιλία δυνητικών μεθοδολογικών περιορισμών και βάσει των διαθέσιμων δεδομένων που εξετάστηκαν δεν υπάρχουν σαφή και συνεκτικά αποδεικτικά στοιχεία που να υποδεικνύουν διαφορές στον σχετικό κίνδυνο μεταξύ των κατηγοριών των προϊόντων FVIII. Συγκεκριμένα, τα ευρήματα από τη μελέτη SIPPET, καθώς και αυτά από τις μεμονωμένες κλινικές δοκιμές και τις μελέτες παρατήρησης που συμπεριλήφθηκαν στις αποκρίσεις των ΚΑΚ δεν επαρκούν ώστε να επιβεβαιώσουν οποιεσδήποτε συνεκτικές στατιστικά και κλινικά

      σημαντικές διαφορές στον κίνδυνο ανάπτυξης αναστολέων μεταξύ των κατηγοριών προϊόντων rFVIII και pdFVIII.

      Βάσει των ανωτέρω, η PRAC συνέστησε τις ακόλουθες επικαιροποιήσεις στις παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.1 της ΠΧΠ καθώς και στις παραγράφους 2 και 4 του φύλλου οδηγιών χρήσης για τα προϊόντα FVIII που ενδείκνυνται για τη θεραπεία και προφύλαξη από την αιμορραγία σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII):

    • Η παράγραφος 4.4 της ΠΧΠ θα πρέπει να τροποποιηθεί ώστε να περιλαμβάνει μια προειδοποίηση σχετικά με την κλινική σημασία της παρακολούθησης ασθενών για ανάπτυξη αναστολέων του FVIII (συγκεκριμένα, μια προειδοποίηση σχετικά με τις κλινικές επιπτώσεις των αναστολέων χαμηλού έναντι υψηλού τίτλου).

    • Όσον αφορά τις παραγράφους 4.8 και 5.1 της ΠΧΠ, η PRAC σημείωσε ότι αρκετά προϊόντα FVIII επί του παρόντος περιλαμβάνουν αναφορές σε δεδομένα από αποτελέσματα μελετών που δεν επιτρέπουν την εξαγωγή οριστικού συμπεράσματος σχετικά με τον κίνδυνο εμφάνισης αναστολέων για μεμονωμένα προϊόντα. Καθώς τα αποδεικτικά στοιχεία καταδεικνύουν ότι όλα τα προϊόντα ανθρώπινου FVIII ενέχουν έναν κίνδυνο ανάπτυξης αναστολέων, τέτοιες δηλώσεις θα πρέπει να αφαιρεθούν. Τα διαθέσιμα δεδομένα υποστηρίζουν μια συχνότητα ανάπτυξης αναστολέων FVIII εντός της συχνότητας «πολύ συχνή» και «όχι συχνή» για ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία και για ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία, αντίστοιχα, συνεπώς η PRAC συνιστά η ΠΧΠ να ευθυγραμμίζεται με αυτές τις συχνότητες εκτός εάν δικαιολογείται από δεδομένα ειδικά για το προϊόν. Για προϊόντα για τα οποία η παράγραφος 4.2 περιέχει την ακόλουθη δήλωση για τους ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία: «<Ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία. Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του

{(Εμπορική) ονομασία} σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. >), η παραπάνω συχνότητα για ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία δεν θα πρέπει να εφαρμοστεί.

Σχετικά με την παράγραφο 5.1, οποιαδήποτε αναφορά σε μελέτες ανάπτυξης αναστολέων σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία και σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία θα πρέπει να διαγραφεί εκτός εάν οι μελέτες διεξήχθησαν

σύμφωνα με το πρόγραμμα παιδιατρικής έρευνας ή οι μελέτες παρέχουν αξιόπιστα αποδεικτικά στοιχεία για συχνότητα αναστολέων στους ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία μικρότερη από «πολύ συχνή» ή για τους ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία, διαφορετική από «όχι συχνή» (όπως περιγράφεται στα συνημμένα των αναφορών αξιολόγησης της PRAC).

Πλέον της αξιολόγησης του συνόλου των αποκρίσεων που υποβλήθηκαν από τον ΚΑΚ για τη σουσοκτοκόγη άλφα (Obizur), η PRAC έκρινε ότι η έκβαση της διαδικασίας παραπομπής βάσει του εν λόγω άρθρου 31 δεν ισχύει για το συγκεκριμένο προϊόν, λαμβάνοντας υπόψιν την ένδειξη του Obizur (επίκτητη αιμορροφιλία Α λόγω ανασταλτικών αντισωμάτων έναντι του ενδογενούς FVIII) και του διαφορετικού πληθυσμού-στόχου.

Σχέση οφέλους–κινδύνου


Βάσει των τρεχόντων αποδεικτικών στοιχείων από τη μελέτη SIPPET, καθώς και των δεδομένων από τις μεμονωμένες κλινικές δοκιμές και μελέτες παρατήρησης που περιλαμβάνονται στις αποκρίσεις των ΚΑΚ, και των απόψεων που εκφράστηκαν από τους εμπειρογνώμονες κατά την ad hoc συνεδρίασή τους, η PRAC συμφώνησε ότι τα τρέχοντα αποδεικτικά στοιχεία δεν παρέχουν σαφή και συνεκτικά στοιχεία οποιωνδήποτε στατιστικά και κλινικά σημαντικών διαφορών ως προς τον κίνδυνο ανάπτυξης αναστολέων μεταξύ των προϊόντων rFVIII και pdFVIII. Δεν μπορούν να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με τον ρόλο του VWF στην προστασία έναντι της ανάπτυξης αναστολέων.

Με δεδομένο το ότι τα εν λόγω προϊόντα είναι ετερογενή, δεν αποκλείεται τα μεμονωμένα προϊόντα να συνδεθούν με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης αναστολέων σε εν εξελίξει ή μελλοντικές μελέτες σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία.

Στις μεμονωμένες μελέτες, μεταξύ των προϊόντων αναγνωρίστηκε ένα ευρύ φάσμα συχνότητας αναστολέων σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία και η μελέτη SIPPET δεν σχεδιάστηκε ώστε να κάνει διάκριση μεταξύ των μεμονωμένων προϊόντων σε κάθε κατηγορία. Λόγω των πολύ διαφορετικών μεθόδων μελέτης και πληθυσμών ασθενών που έχουν μελετηθεί διαχρονικά και της ασυμφωνίας των ευρημάτων μεταξύ των μελετών, η PRAC διαπίστωσε ότι το σύνολο των αποδεικτικών στοιχείων δεν υποστηρίζει το συμπέρασμα ότι τα φάρμακα του ανασυνδυασμένου παράγοντα VIII, ως κατηγορία, ενέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης αναστολέων από την κατηγορία προϊόντων που παράγονται από το πλάσμα.

Εξάλλου, η PRAC σημείωσε ότι αρκετά προϊόντα FVIII επί του παρόντος περιλαμβάνουν στις πληροφορίες προϊόντος αναφορές σε δεδομένα από αποτελέσματα μελετών που δεν επιτρέπουν την εξαγωγή ενός οριστικού συμπεράσματος σχετικά με τον κίνδυνο εμφάνισης αναστολέων για μεμονωμένα προϊόντα. Καθώς τα αποδεικτικά στοιχεία καταδεικνύουν ότι όλα τα προϊόντα του ανθρώπινου παράγοντα FVIII ενέχουν έναν κίνδυνο ανάπτυξης αναστολέων, εντός της συχνότητας

«πολύ συχνή» και «όχι συχνή» για ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία και για ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία, αντίστοιχα, η PRAC συνιστά η ΠΧΠ να ευθυγραμμίζεται με αυτές τις συχνότητες εκτός εάν δικαιολογείται από δεδομένα ειδικά για το προϊόν.

Λαμβάνοντας υπόψη τα παραπάνω, η PRAC κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η σχέση οφέλους- κινδύνου των προϊόντων του παράγοντα VIII που ενδείκνυνται για τη θεραπεία και την προφύλαξη από αιμορραγία των ασθενών με αιμορροφιλία Α (συγγενής ανεπάρκεια του παράγοντα VIII), παραμένει θετική με την επιφύλαξη των συμφωνηθεισών αλλαγών στις πληροφορίες προϊόντος (παράγραφος 4.4, 4.8 και 5.1 της ΠΧΠ).


Διαδικασία επανεξέτασης


Μετά την έκδοση της σύστασης της PRAC κατά τη διάρκεια της συνεδρίασής της τον Μάιο του 2017, ο ΚΑΚ, LFB Biomedicaments, εξέφρασε τη διαφωνία του ως προς την αρχική σύσταση της PRAC.

Λαμβάνοντας υπόψη την αναλυτική αιτιολόγηση του ΚΑΚ, η PRAC διεξήγαγε νέα αξιολόγηση των διαθέσιμων δεδομένων στο πλαίσιο της διαδικασίας επανεξέτασης.

Συζήτηση στους κόλπους της PRAC σχετικά με τους λόγους επανεξέτασης


Η μελέτη SIPPET δεν σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση του κινδύνου ανάπτυξης αναστολέων για μεμονωμένα προϊόντα και συμπεριέλαβε περιορισμένο αριθμό προϊόντων FVIII. Λόγω της ετερογένειας μεταξύ των προϊόντων, υπάρχει σημαντική αβεβαιότητα στην επέκταση των ευρημάτων των μελετών που αξιολόγησαν μόνο τις επιδράσεις της κατηγορίας σε μεμονωμένα προϊόντα και ειδικά σε προϊόντα (συμπεριλαμβανομένων των προϊόντων στα οποία χορηγήθηκε πιο πρόσφατα άδεια κυκλοφορίας) τα οποία δεν συμπεριλαμβάνονται σε τέτοιες μελέτες. Τα ευρήματα από τη μελέτη SIPPET, καθώς και αυτά από τις μεμονωμένες κλινικές δοκιμές και τις μελέτες

παρατήρησης δεν επαρκούν ώστε να επιβεβαιώσουν οποιεσδήποτε συνεκτικές στατιστικά και κλινικά σημαντικές διαφορές στον κίνδυνο ανάπτυξης αναστολέων μεταξύ των κατηγοριών προϊόντων rFVIII και pdFVIII.

Συνολικά, η PRAC διατηρεί τα συμπεράσματά της ότι οι τυποποιημένες πληροφορίες σχετικά με τη συχνότητα για τα προϊόντα FVIII σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία και σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία θα πρέπει να αντικατοπτρίζονται στην παράγραφο

    1. της ΠΧΠ, εκτός εάν ένα άλλο εύρος συχνότητας για ένα συγκεκριμένο φαρμακευτικό προϊόν

      καταδεικνύεται από αξιόπιστες κλινικές μελέτες των οποίων τα αποτελέσματα θα συνοψίζονταν στην παράγραφο 5.1.

      Διαβούλευση με εμπειρογνώμονες


      Η PRAC διαβουλεύτηκε με εμπειρογνώμονες σε μια ad-hoc συνεδρίαση σχετικά με ορισμένες πτυχές της λεπτομερούς αιτιολόγησης που υποβλήθηκε από την LFB Biomedicaments.

      Συνολικά, η ομάδα εμπειρογνωμόνων υποστήριξε τα αρχικά συμπεράσματα της PRAC και συμφώνησε ότι οι προτεινόμενες πληροφορίες προϊόντος παρέχουν ένα επαρκές επίπεδο πληροφοριών με σκοπό τη σωστή ενημέρωση των ιατρών που συνταγογραφούν και των ασθενών σχετικά με τον κίνδυνο ανάπτυξης αναστολέων. Δεν συστήθηκε περαιτέρω ενημέρωση σχετικά με τους παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης αναστολέων πέραν των πληροφοριών προϊόντος ή τη λήψη τυχόν επιπρόσθετων δραστηριοτήτων ελαχιστοποίησης κινδύνου.

      Η ομάδα συμφώνησε επίσης ότι ειδικά δεδομένα σχετικά με τη συχνότητα των αναστολέων για κάθε προϊόν δεν θα πρέπει να περιλαμβάνονται στην ΠΧΠ, καθώς οι διαθέσιμες μελέτες δεν διαθέτουν επαρκή ισχύ ώστε να εξάγουν ακριβή συμπεράσματα σχετικά με την απόλυτη συχνότητα για κάθε προϊόν ή για τη σχετική συχνότητα των αναστολέων μεταξύ των προϊόντων.

      Οι εμπειρογνώμονες υπογράμμισαν ότι θα πρέπει να ενθαρρύνεται η συνεργασία μεταξύ ακαδημαϊκής κοινότητας, βιομηχανίας και ρυθμιστικών αρχών προκειμένου να συλλέγονται εναρμονισμένα δεδομένα μέσω των μητρώων.

      Συμπεράσματα της PRAC


      Συμπερασματικά, επιπλέον της αρχικής αξιολόγησης και της διαδικασίας επανεξέτασης, η PRAC διατηρεί το συμπέρασμα ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου των φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν παραγόμενο από το ανθρώπινο πλάσμα και ανασυνδυασμένο παράγοντα πήξης VIII παραμένει θετική με την επιφύλαξη των συμφωνηθεισών αλλαγών στις πληροφορίες προϊόντος (παράγραφος 4.4, 4.8 και 5.1 της ΠΧΠ).

      Την 1η Σεπτεμβρίου 2017, η PRAC εξέδωσε σύσταση, η οποία στη συνέχεια εξετάστηκε από τη CHMP σύμφωνα με το άρθρο 107 της οδηγίας 2001/83/ΕΚ.

      Γενική περίληψη της επιστημονικής αξιολόγησης από την PRAC


      Εκτιμώντας ότι,


      • Η PRAC έλαβε υπόψη τη διαδικασία δυνάμει του άρθρου 31 της οδηγίας 2001/83/EΚ που είναι αποτέλεσμα δεδομένων φαρμακοεπαγρύπνησης, για φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν παραγόμενο από το ανθρώπινο πλάσμα και ανασυνδυασμένο παράγοντα πήξης VIII (βλ. παράρτημα Ι και παράρτημα Α).

      • Η PRAC έλαβε υπόψη το σύνολο των δεδομένων που υποβλήθηκαν σχετικά με τον κίνδυνο ανάπτυξης αναστολέων για τις κατηγορίες των προϊόντων ανασυνδυασμένου και παραγόμενου από το πλάσμα FVIII, σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία (PUP). Στα εν λόγω δεδομένα συμπεριλαμβανόταν δημοσιευμένη βιβλιογραφία (μελέτη SIPPET6), δεδομένα που παρήχθησαν σε μεμονωμένες κλινικές δοκιμές και μια σειρά μελετών παρατήρησης που υποβλήθηκαν από τους κατόχους άδειας κυκλοφορίας, συμπεριλαμβανομένων των δεδομένων που παρήχθησαν σε μεγάλες πολυκεντρικές μελέτες κοόρτης, δεδομένα που υποβλήθηκαν από τις εθνικές αρμόδιες αρχές των κρατών μελών της ΕΕ, καθώς και αποκρίσεις που παρασχέθηκαν από τους συγγραφείς της μελέτης SIPPET. Η PRAC έλαβε επίσης υπόψη την αιτιολόγηση που υποβλήθηκε από την LFB Biomedicaments ως βάση για το αίτημά της για επανεξέταση της σύστασης της PRAC και τις


        image

        6 Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A. The New England journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64

        απόψεις που εκφράστηκαν σε δύο συνεδριάσεις εμπειρογνωμόνων που έλαβαν χώρα στις 22 Φεβρουαρίου και στις 3 Αυγούστου 2017.

      • Η PRAC σημείωσε ότι η μελέτη SIPPET δεν σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση του κινδύνου ανάπτυξης αναστολέων για μεμονωμένα προϊόντα και συμπεριέλαβε περιορισμένο αριθμό προϊόντων FVIII συνολικά. Λόγω της ετερογένειας μεταξύ των προϊόντων, υπάρχει σημαντική αβεβαιότητα στην επέκταση των ευρημάτων των μελετών που αξιολόγησαν μόνο τις επιδράσεις της κατηγορίας σε μεμονωμένα προϊόντα και ειδικά σε προϊόντα τα οποία δεν συμπεριλαμβάνονται σε τέτοιες μελέτες.

      • Η PRAC έλαβε επίσης υπόψη το γεγονός ότι οι μελέτες που διεξήχθησαν μέχρι σήμερα πάσχουν από μια ποικιλία μεθοδολογικών περιορισμών και ότι, συνολικά, βάσει των διαθέσιμων δεδομένων δεν υπάρχουν σαφή και συνεκτικά αποδεικτικά στοιχεία που να υποδεικνύουν διαφορές στους σχετικούς κινδύνους μεταξύ των κατηγοριών των προϊόντων FVIII. Συγκεκριμένα, τα ευρήματα από τη μελέτη SIPPET, καθώς και αυτά από τις μεμονωμένες κλινικές δοκιμές και τις μελέτες παρατήρησης που συμπεριλήφθηκαν στις απαντήσεις του ΚΑΚ δεν επαρκούν ώστε να επιβεβαιώσουν οποιεσδήποτε συνεκτικές στατιστικά και κλινικά σημαντικές διαφορές στον κίνδυνο ανάπτυξης αναστολέων μεταξύ των κατηγοριών προϊόντων rFVIII και pdFVIII. Με δεδομένο το ότι τα εν λόγω προϊόντα είναι ετερογενή, δεν αποκλείεται τα μεμονωμένα προϊόντα να συνδεθούν με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης αναστολέων σε εν εξελίξει ή μελλοντικές μελέτες σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία.

Συνεπώς, η PRAC κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου των φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν παραγόμενο από το ανθρώπινο πλάσμα και ανασυνδυασμένο παράγοντα πήξης VIII παραμένει θετική και συνέστησε τις μεταβολές στους όρους των αδειών κυκλοφορίας.

Γνώμη της Επιτροπής Φαρμάκων για Ανθρώπινη Χρήση (CHMP)


Αφού επανεξέτασε τη σύσταση της PRAC, η Επιτροπή Φαρμάκων για Ανθρώπινη Χρήση (CHMP) συμφωνεί με τα γενικά πορίσματα της PRAC και τους λόγους διατύπωσης συστάσεων.