Hjemmeside Hjemmeside
AstraZeneca

Ribavirin Teva Pharma B.V.
ribavirin

der blev behandlet med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b. Dette fald var signifikant blandt de responderende (-0,3 for Metavir og -1,2 for Ishak) og stabile (-0,1 for Metavir og -0,2 for Ishak) blandt de ikke-responderende. Med hensyn til aktivitet viste omkring en tredjedel af de

vedvarende responderende bedring, og ingen viste forværring. Der var ingen bedring i relation til fibrosen, der blev observeret i undersøgelsen. Steatose var signifikant forbedret hos patienter, der var inficeret med HCV Genotype 3.


Tidligere behandlede patienter

Genbehandling af patienter hvor behandling med peginterferon alfa-2b i kombination med ribavirin tidligere har været uden effekt (relaps og non responder patienter):

2.293 patienter i et ikke sammenligningsundersøgelse, som havde moderat til svær fibrose, hvor tidligere behandling med kombinationen af alfa interferon/ribavirin var uden effekt, blev behandlet med peginterferon alfa-2b givet subkutant (1,5 mikrogram/kg/uge) i kombination med ribavirin baseret på legemsvægt. At tidligere behandling var uden effekt, blev defineret som værende relaps eller non respons (HCV-rna positiv ved afslutningen på en 12 ugers behandling).


Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Patienter som var HCV-rna negative ved afslutningen af en 12 ugers behandling fortsatte behandlingen i alt 48 uger og blev overvåget i de næste 24 uger efter behandlingen var afsluttet. 12 ugers respons på behandlingen blev defineret som ikke-målbart HCV-rna efter 12 ugers behandling. Sustained virologisk respons (SVR) er defineret som ikke-målbart HCV-rna 24 uger efter endt behandling (Tabel 12).


Tabel 12 Responsrater på genbehandling af patienter som ikke har responderet på tidligere behandling

Patienter med ikke-målbart HCV–rna Efter 12 ugers behandling og SVR lige efter

genbehandling


Interferon alfa/ribavirin


Peginterferon alfa/ribavirin

Samlet population*

Respons %

12. uge (n/N)

SVR % (n/N) 99 % CI

Respons %

12. uge (n/N)

SVR % (n/N) 99 % CI

SVR % (n/N) 99 % CI

Overordnet respons

38,6

59,4

31,5

50,4

21,7

(549/1.423)

(326/549)

(272/863)

(137/272)

(497/2.293)

54,0, 64,8

42,6, 58,2

19,5, 23,9

Tidligere respons

Tilbagefald

67,7 (203/300)

59,6

58,1

52,5

37,7

(121/203)

(200/344)

(105/200)

(243/645)

50,7, 68,5

43,4, 61,6

32,8, 42,6

Genotype 1/4

59,7 (129/216)

51,2

48,6

44,3

28,6

(66/129)

(122/251)

(54/122)

(134/468)

39,8, 62,5

32,7, 55,8

23,3, 34,0

Genotype 2/3

88,9 (72/81)

73,6

83,7 (77/92)

64,9

61,3

(53/72)

(50/77)

(106/173)

60,2, 87,0

50,9, 78,9

51,7, 70,8

NR

28,6

57,0

12,4

44,1

13,6

(258/903)

(147/258)

(59/476)

(26/59)

(188/1.385)

49,0, 64,9

27,4, 60,7

11,2, 15,9

Genotype 1/4

23,0

51,6

9,9

38,6

9,9

(182/790)

(94/182)

(44/446)

(17/44)

(123/1.242)

42,1, 61,2

19,7, 57,5

7,7, 12,1

Genotype 2/3

67,9

70,3

53,6

60,0

46,0

(74/109)

(52/74)

(15/28)

(9/15)

(63/137)

56,6, 84,0

27,4, 92,6

35,0, 57,0

Genotype

1

30,2

51,3

23,0

42,6

14,6

(343/1.135)

(176/343)

(162/704)

(69/162)

(270/1.846)

44,4, 58,3

32,6, 52,6

12,5, 16,7


2/3

resp77,1

73,0

75,6

63,5

55,3

(185/240)

(135/185)

(96/127)

(61/96)

(203/367)

64,6, 81,4

50,9, 76,2

48,6, 62,0

4

42,5

70,6

44,4

50,0

28,4

(17/40)

(12/17)

(12/27)

(6/12)

(19/67)

42,1, 99,1

12,8, 87,2

14,2, 42,5

METAVIR

Fibrose score

F2

46,0

66,8

33,6

57,7

29,2

(193/420)

(129/193)

(78/232)

(45/78)

(191/653)

58,1, 75,6

43,3, 72,1

24,7, 33,8

F3

38,0

62,6

32,4

51,3

21,9

(163/429)

(102/163)

(78/241)

(40/78)

(147/672)

52,8, 72,3

36,7, 65,9

17,8, 26,0

F4

33,6

49,5

29,7

44,8

16,5

(192/572)

(95/192)

(116/390)

(52/116)

(159/966)

40,2, 58,8

32,9, 56,7

13,4, 19,5

Baseline virus- mængder

HVL (>600.000

32,4

56,1

26,5

41,4

16,6

IE/ml)

(280/864)

(157/280)

(152/573)

(63/152)

(239/1.441)

48,4, 63,7

31,2, 51,7

14,1, 19,1

LVL (≤600.000

48,3

62,8

41,0

61,0

30,2

IE/ml)

(269/557)

(169/269)

(118/288)

(72/118)

(256/848)

55,2, 70,4

49,5, 72,6

26,1, 34,2

image

NR: Non-responders defineret som serum/plasma HCV-rna-positive ved afslutning af mindst 12 ugers behandling.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

HCV-RNA-serum måles ved et videnskabeligt baseret kvantitativt polymerase-kædereaktions-assay på et centralt laboratorium.

*Hensigt til at behandle-populationen inkluderer 7 patienter, hvor mindst 12 ugers tidligere behandlin*g ikke er bekræftet.


Overordnet havde ca. 36 % (821/2.286) af patienterne ikke-målbart HCV-rna plasmaniveau i den

  1. behandlingsuge, målt ved hjælp af en videnskabelig baseret test (detektionsgrænse 125 IE/ml). I denne undergruppe opretholdt 56 % (463/823) den virologiske responsrate. For patienter som tidligerenhar været behandlet med ikke pegyleret interferon eller pegyleret interferon og som har været negativeni 12. behandlingsuge, var den fortsatte responsrate henholdsvis 59 % og 50 %. Blandt 480 patienter med > 2 log viral reduktion, men målbar virus i uge 12, fortsatte sammenlagt 188 patienter behandlingen. Hos disse patienter var SVR 12 %.


    Non-responders som tidligere havde fået behandling med pegyleret interferon alfa/ribavirin, var mindre tilbøjelige til at respondere i 12. uge på genbehandling end non-responders på ikke pegyleret interferon alfa/ribavirin (12,4 % versus 28,6 %). Hvis respons i 12. uge imidlertid var opnået, var der kun lille forskel i SVR uanset tidligere behandling eller tidligere respons.


    Genbehandling af tilbagefaldspatienter med ribavirin og interferon alfa-2b-kombinationsbehandling

    To undersøgelser vurderede anvendelsen af Ribavirin og interferon alfa-2b-kombinationsbehandling hos tilbagefaldspatienter (C95-144 og I95-145); 345 patienter med kronisk hepatitis, som havde fået tilbagefald efter tidligere interferonbehandling, blev behandlet i seks måneder med en seks måneders opfølgning. Kombinationsbehandling med ribavirin og interferon alfa-2b resulterede i et vedvarende virologisk respons, der var ti gange større end ved interferon alfa-2b alene (49 % mod 5 %, p < 0,0001). Den

    gavnlige effekt blev opretholdt uafhængigt af standardforudsigelser om respons på interferon alfa-2b såsom virusmængde, HCV-genotype og histologisk stadie.


    Data for langtidsvirkning - Voksne

    To store undersøgelser med langtidsopfølgning inkluderede 1.071 patienter og 567 patienter efter behandling i tidligere undersøgelser med henholdsvis non-pegyleret interferon alfa-2b (med eller uden ribavirin) og pegyleret interferon alfa-2b (med eller uden ribavirin). Formålet med undersøgelserne var at

    evaluere varigheden af vedvarende virologisk respons (SVR) og bestemme virkningen af fortsat viral negativitet på kliniske resultater. Mindst 5 års langtidsopfølgning er fuldført efter behandling

    af henholdsvis 462 patienter og 327 patienter. Kun henholdsvis 12 ud af 492 vedvarende respondenter og 3 ud af 366 vedvarende respondenter fik tilbagefald i undersøgelserne.


    Kaplan-Meier-estimatet for fortsat vedvarende respons over 5 år er 97 % (95 % CI: 95-99 %) for patienter, der fik non-pegyleret interferon alfa-2b (med eller uden ribavirin), og det er 99 % (95 % CI: 98-100 %) for patienter, der fik pegyleret interferon alfa-2b (med eller uden ribavirin). SVR efter behandling af kronisk HCV med interferon alfa-2b (pegyleret eller non-pegyleret, med eller uden ribavirin) resulterer i langtidsclearance af virus, hvilket medfører resolution af leverinfektion og klinisk 'helbredelse' af kronisk HCV. Dette udelukker imidlertid ikke forekomsten af

    hepatitis-tilfælde hos patienter med cirrhosis (inklusive hepatocarcinoma). Pædiatrisk population

    Klinisk virkning og sikkerhed

    Ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b

    Lægemidlet er ikke længere autoriseret

    Børn og unge i alderen 3 til 17 år med kompenseret kronisk hepatitis C og påviselig HCV-rna blev indrulleret i et multicenterforsøg og behandlet med ribavirin 15 mg/kg per dag plus pegyleret interferon alfa-2b 60 µg/m2 én gang ugentligt i 24 eller 48 uger, baseret på HCV-genotype og baseline viral load. Alle patienter blev fulgt i 24 uger efter behandlingen. I alt 107 patienter fik behandling hvoraf 52 % var kvinder, 89 % kaukasiske, 67 % med HCV-genotype 1 og 63 % < 12 år. Populationen der var indrulleret bestod hovedsagligt af børn med mild til moderat hepatitis C. På grund af mangel på data hos børn med svær progression af sygdommen, og potentialet for uønskede virkninger, fordel/risiko for kombinationen af ribavirin og pegyleret interferon alfa-2b skal det overvejes nøje i denne population (se pkt. 4.1, 4.4 og 4.8). Undersøgelsens resultater er sammenfattet i Tabel 13.


    Tabel 13 Vedvarende virologisk responsrater (na,b (%)) i tidligere ubehandlede børn og unge med genotype og behandlingsvarighed – Alle forsøgspersoner

    n=107

    24 uger

    48 uger

    Alle genotyper

    26/27 (96 %)

    44/80 (55 %)

    Genotype 1

    -

    38/72 (53 %)

    Genotype 2

    14/15 (93 %)

    -

    Genotype 3c

    12/12 (100 %)

    2/3 (67 %)

    Genotype 4

    -

    4/5 (80 %)

    a: Respons på behandling blev defineret som ikke detekterbar HCV-rna ved 24 uger efter behandlingen,

    lavere grænse for detektion = 125 IE/ml.

    b: n = antalet afl respondenter/antal patienter med given genotype og fastsat behandlingsvarighed.

    c: Patienter med genotype 3 lav viral load (< 600.000 IE/ml) skulle modtage 24 ugers behandling mens de med genotype 3 og høj viral load (≥ 600.000 IE/ml) skulle modtage 48 ugers behandling.


    Ribavirin i kombination med interferon alfa-2b

    Børn og unge i alderen 3 til 16 år med kompenseret kronisk hepatitis C og påviselig HCV-RNA (målt hos et centralt laboratorium ved brug af en forskningsbaseret RT-PCR-analyse) blev inkluderet i to multicenterundersøgelser og fik Ribavirin 15 mg/kg pr. dag plus interferon alfa-2b 3 MIE/m2 tre gange om ugen i 1 år efterfulgt af 6 måneders opfølgning efter behandling. I alt 118 patienter blev inkluderet: 57 % mænd, 80 % kaukasiske og 78 % genotype 1, 64 % i alderen ≤ 12 år. Den inkluderede population bestod hovedsageligt af børn med mild til moderat hepatitis C. I de to multicenterforsøg, svarede vedvarende virologiske responsrater hos børn og unge svarede til dem, der sås hos voksne. Grundet manglende resultater fra disse to multicenterforsøg med børn med alvorlig sygdomsprogression, samt muligheden for bivirkninger, bør forholdet mellem fordele og ulemper af kombinationen ribavirin og interferon alfa-2b overvejes nøje i denne population (se pkt. 4.1, 4.4 og 4.8).


    image

    Undersøgelsens resultater er summerede i Tabel 14.


    Tabel 14. Vedvarende virologisk respons hos tidligere ubehandlede børn og unge


    Ribavirin 15 mg/kg/dag

    +

    interferon alfa-2b 3 MIE/m2 3 gange om ugen

    Samlet responsa (n=118)

    54 (46 %)*

    Genotype 1 (n=92)

    33 (36 %)*

    Genotype 2/3/4 (n=26)

    21 (81 %)*

    *Antal (%) patienter

    1. Defineret som HCV-RNA under detektionsgrænsen ved brug af en forskningsbaseret RT-PCR-analyse ved afslutningen af behandlingen og under opfølgningsperioden


Data for langtidsvirkning

Ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b

Et fem-årigt langtidsopfølgende observationsstudie indrullerede 94 pædiatriske patienter med kronisk hepatitis-C efter behandling i et multicenterstudie. Heraf var 63 vedvarende respondenter. Formålet med dette studie var årligt at vurdere varigheden af vedvarende virologisk respons (SVR) og vurdere virkningen af fortsat viral negativitet på de kliniske resultater hos patienter, der var vedvarende respondenter 24 uger efter behandling med peginterferon alfa-2b og ribavirin i 24 eller 48 uger. Efter 5 år afsluttede 85 % (80/94) af alle deltagende patienter og 86 % (54/63) af de vedvarende respondenter studiet. Ingen af de pædiatriske forsøgspersoner med SVR fik tilbagefald i den 5-årige opfølgningsperiode.


Ribavirin i kombination med interferon alfa-2b

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Et fem-årigt langtidsopfølgende studie indrullerede 97 pædiatriske patienter med kronisk hepatitis C, efter behandling i to af de tidligere nævnte multicenterstudier. Halvfjerds procent (68/97) af alle indrullerede forsøgspersoner fuldførte undersøgelsen, hvoraf 75 % (42/56) var vedholdende respondenter. Formålet med undersøgelsen var årligt at vurdere varigheden af vedvarende virologisk respons (SVR) og vurdere virkningen af fortsat viral negativitet på de kliniske resultater hos patienter, der var vedholdende respondenter 24 uger efter behandlingen med interferon alfa-2b og ribavirin i 48 uger. Alle på nær én af de pædiatriske patienter forblev vedvarende virologiske respondenter under den langvarige opfølgning efter afslutning af behandling med interferon alfa-2b plus ribavirin. Kaplan-Meier-estimatet for fortsat vedvarende respons i 5 år er 98 % [95 % CI: 95 %, 100 %] for pædiatriske patienter behandlet med interferon alfa-2b og ribavirin. Hertil kommer, at 98 % (51/52) med normale ALAT-niveauer ved opfølgningsuge 24 havde normalt ALAT-niveau ved deres sidste besøg.


SVR efter behandling af kronisk HCV med ikke-pegyleret interferon alfa-2b med ribavirin resulterede i langtids-clearance af virus, som resulterede i opløsning af leverinfektion og klinisk 'helbredelse' af kronisk HCV. Dette udelukker dog ikke forekomsten af hepatiske hændelser hos patienter med cirrose (herunder hepatocellulært karcinom).


    1. Farmakokinetiske egenskaber


      I et crossover-studie med enkeltdosis-ribavirin hos raske voksne forsøgspersoner var formuleringerne filmovertrukket tablet og oral opløsning bioækvivalente.


      Absorption

      Ribavirin absorberedes hurtigt efter oral administration af en enkelt dosis (gennemsnitlig Tmax=1,5 timer), efterfulgt af hurtig fordeling og forlængede eliminationsfaser (enkeltdosis halveringstid for absorption, distribution og elimination er hhv. 0,05, 3,73 og 79 timer). Absorptionen er omfattende med omkring 10 % af en radioaktivt mærket dosis udskilt i fæces. Den absolutte biotilgængelighed er imidlertid omkring 45 %

      - 65 %, hvilket synes at skyldes first pass-metabolisme. Der er en lineær relation mellem dosis og AUCtf efter enkelte doser på 200-1.200 mg ribavirin. Fordelingsvolumen er cirka 5.000 liter. Ribavirin bindes ikke til plasmaproteiner.


      Fordeling

      Ribavirin-transport i non-plasmacompartments er blevet meget omfattende undersøgt i røde blodlegemer og er blevet identificeret til hovedsageligt at foregå via en es-type equilibrativ nukleosid transporter. Denne type transporter er til stede hos praktisk taget alle celletyper og kan være årsag til det høje fordelingsvolumen for ribavirin. Forholdet mellem fuldblod og plasma-ribavirinkoncentrationer er cirka 60:1; det overskydende ribavirin i blodet er til stede som ribavirinnukleotider afsondret i erytrocytter.


      Biotransformation

      Ribavirin har to metaboliseringsveje: 1) en reversibel phosphorylering; 2) en nedbrydning, der involverer deribosylation og amidhydrolyse til at danne en triazolcarboxylsyremetabolit. Både ribavirin og dets triazolcarboxamid- og triazolcarboxylsyremetabolitter udskilles renalt.


      Ribavirin giver høj inter- og intraindividuel variabilitet efter en enkelt oral dosis (intraindividuel variabilitet på cirka 30 % for både AUC og Cmax), hvilket kan skyldes stor first pass metabolisme og overførsel inden for og uden for blodfordelingsrummet.


      Elimination

      Efter flergangsdosering ophobes ribavirin i udstrakt grad i plasma med en seks gange større AUC12hr end ved engangsdosis. Efter peroral dosering med 600 mg to gange dagligt blev steady-state nået efter cirka fire uger med gennemsnitlige steady-state plasmakoncentrationer omkring 2.200 ng/ml. Efter ophørt dosering var halveringstiden cirka 298 timer, hvilket sandsynligvis afspejler langsom elimination fra nonplasmacompartments.


      Overførsel til sædvæske

      Lægemidlet er ikke længere autoriseret

      Der er foretaget undersøgelser af overførsel af ribavirin via sæd. Ribavirinkoncentrationen i sædvæske er cirka to gange højere end i serum. Den systemiske eksponering for ribavirin er imidlertid blevet vurderet hos en kvindelig partner efter samleje med en behandlet patient, og den forbliver yderst begrænset sammenlignet med den terapeutiske plasma-koncentration af ribavirin.


      Effekt af fødeindtagelse

      Biotilgængeligheden af en enkelt oral dosis ribavirin forøgedes ved samtidig

      indtagelse af et måltid med højt fedtindhold (AUCtf og Cmax steg begge med 70 %). Det er muligt, at den øgede biotilgængelighed i denne undersøgelse skyldtes forsinket overførsel af ribavirin eller ændret pH. Den kliniske relevans af resultaterne fra denne enkeltdosis-undersøgelse er uvis. I den pivotale kliniske undersøgelse blev patienterne instrueret i at indtage ribavirin til et måltid for at opnå maksimal plasmakoncentration af ribavirin.


      Nyrefunktion

      Baseret på offentliggjorte data var enkeltdosis-farmakokinetikken for ribavirin var ændret (øget AUCtf og Cmax) hos patienter med nedsat nyrefunktion sammenlignet med kontrolpersoner (kreatininclearance > 90 ml/minut). Det gennemsnitlige AUCtf var tre gange højere hos forsøgspersoner med kreatininclearance mellem 10 og 30 ml/min sammenlignet med kontrolpersoner. Hos forsøgspersoner med kreatininclearance mellem 30 og 50 ml/min var AUCtf to gange højere sammenlignet med kontrolpersoner. Dette synes at være

      forårsaget af en reduktion den tilsyneladende clearance hos disse patienter. Ribavirin-koncentrationerne er praktisk taget uforandrede ved hæmodialyse.


      Leverfunktion

      Enkeltdosisfarmakokinetikken for ribavirin hos patienter med let, moderat eller svær leverfunktionsnedsættelse (Child-Pugh Classification A, B eller C) svarer til værdier for normale kontroller.


      Ældre patienter (i alderen ≥ 65 år)

      Specifikke farmakokinetikundersøgelser hos ældre personer er ikke blevet udført. I en farmakokinetisk populationsundersøgelse var alder imidlertid ikke en afgørende faktor i kinetikken for ribavirin; nyrefunktionen er den afgørende faktor.


      Farmakokinetisk populationsanalyse blev udført ved hjælp af spredte, indsamlede serumkoncentrationsværdier fra fire kontrollerede kliniske undersøgelser. Den fremkomne clearancemodel viste, at kropsvægt, køn, alder og serumkreatinin var de vigtigste kovarianser. For mænd var clearance cirka

      20 % højere end for kvinder. Clearance steg som en funktion af kropsvægten og faldt ved højere alder end 40 år. Effekten af disse kovarianser på ribavirinclearance synes at være af begrænset klinisk betydning på grund af den kraftige restvariabilitet, der ikke tages højde for med denne model.


      Pædiatrisk population


      Ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b

      Flerdosis farmakokinetiske egenskaber for ribavirin og peginterferon alfa-2b hos børn og unge patienter med kronisk hepatitis C er blevet evalueret i en klinisk undersøgelse. Hos børn og unge patienter, der fik legemsoverflade-justeret dosering af peginterferon alfa-2b på 60 µg/m2/uge, forventes det log- transformerede forholdsskøn over eksponering i doseringsinterval at være 58 % (90 % CI: 141-177 %) højere end den observerede eksponering hos voksne, der fik 1,5 µg/kg/ug. De farmakokinetiske data for ribavirin (dosis-normaliseret) i dette studie svarede til dem rapporteret i et forudgående tudie af ribavirin i kombination med interferon alfa-2b hos børn og unge patienter og hos voksne patienter.


      Ribavirin i kombination med interferon alfa-2b

      Flerdosis farmakokinetiske egenskaber for ribavirin og interferon alfa-2b hos

      børn og unge med kronisk hepatitis C i alderen 5 til 16 år er opsummeret i Tabel 15.

      Farmakokinetikken for ribavirin og interferon alfa-2b (dosis-normaliseret) er ens hos voksne og børn eller unge.


      Tabel 15 Gennemsnitlig (% CV) flerdosis farmakokinetiske parametre for interferon alfa-2b og ribavirin ved indgift til pædiatriske patienter med kronisk hepatitis C

      Parameter

      Ribavirin

      15 mg/kg/dag fordelt på 2 doser

      (n = 17)

      Interferon alfa-2b

      3 MIE/m2 3 gange om ugen

      (n = 54)

      Tmax (timer)

      1,9 (83)

      5,9 (36)

      Cmax (ng/ml)

      3.275 (25)

      51 (48)

      AUC*

      29.774 (26)

      622 (48)

      Tilsyneladende clearance l/time/kg

      0,27 (27)

      Ikke udført

      Lægemidlet er ikke længere autoriseret

      *AUC12 (ng.time/ml) for ribavirin; AUC0-24 (IE.time/ml) for interferon alfa-2b


    2. Prækliniske sikkerhedsdata


Ribavirin

Ribavirin er embryotoksisk, teratogent eller begge dele ved doser et godt stykke under den

anbefalede humane dosis i alle dyrearter, i hvilke undersøgelser er blevet udført. Misdannelser af kranium, gane, øje, kæbe, lemmer, skelet og mave-tarmkanal blev registreret. Hyppigheden og sværhedsgraden af de teratogene påvirkninger steg med stigende doser. Overlevelsen af fostre og afkom var reduceret.


I en toksicitetsundersøgelse med rotter viste unger, der fik 10, 25 og 50 mg/kg ribavirin fra postnatal dag 7 til 63, et dosisrelateret fald i samlet vækst. Dette viste sig efterfølgende som mindre fald i kropsvægt, crown-rump-længde og knoglelængde. I slutningen af restitutionsperioden var tibiale og femorale forandringer minimale, selvom de generelt var statistisk signifikante sammenlignet med kontrolgruppen hos hanner ved alle doseringsniveauer og hos hunner, der fik de to højeste doser sammenlignet med kontrolgruppen. Der blev ikke observeret histopatologiske effekter på knogler. Der blev ikke observeret ribavirin-effekter på neuroadfærd eller reproduktiv udvikling. Opnåede plasmakoncentrationer hos rotteunger var under humane plasmakoncentrationer ved den terapeutiske dosis.


Erytrocytterne er et primært mål for toksicitet af ribavirin i dyreundersøgelser. Anæmi forekommer kort efter påbegyndt dosering, men er hurtigt reversibelt efter behandlingsophør.

I 3 og 6 måneders undersøgelser på mus for at undersøge ribavirin-induceret testis- og sædcellepåvirkninger, forekom abnormaliteter i sædceller ved doser på 15 mg/kg og derover. Disse doser til dyr giver systemiske eksponeringer et godt stykke under dem, der opnås hos mennesker ved terapeutiske

doser. Efter behandlingsophør forekom praktisk taget fuldstændig bedring fra ribavirin-induceret testistoksicitet inden for en til to sædcelledannende cykli (se pkt. 4.6).


Genotoksicitetsundersøgelser har vist, at ribavirin udøver nogen genotoksisk aktivitet. Ribavirin var aktiv i Balb/3T3 in vitro transformation assay. Genotoksisk aktivitet sås hos muse-lymfomtesten og ved doser på 20-200 mg/kg i en muse-mikronucleusprøve. En dominant letal test hos rotter var negativ, hvilket tyder på, at hvis mutationer forekom i rotter, blev de ikke overført via mandlige kønsceller.


Ribavirin blev ikke fundet tumorfremkaldende i konventionelle karcinogenicitetsundersøgelser på gnavere med lav eksponering sammenlignet med human eksponering under terapeutiske

omstændigheder (faktor 0,1 hos rotter og 1 hos mus). Derudover fremkaldte ribavirin ikke tumorer i en 26 ugers karcinogenicitetsundersøgelse med den heterozygote p53(+/-) musemodel og den maksimalt tolererede dosis på 300 mg/kg (plasma eksponeringsfaktor cirka 2,5 sammenlignet med human eksponering). Disse undersøgelser antyder, at potentiel karcinogenicitet af ribavirin hos mennesker er usandsynlig.


Ribavirin og interferon

Ved anvendelse i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b forårsagede ribavirin ikke nogen virkninger, som ikke tidligere var set med hvert aktivt stof alene. Den væsentligste behandlingsrelaterede ændring var en reversibel mild til moderat anæmi, hvis sværhedsgrad var større, end hvad der sås med hvert aktivt stof for sig.


  1. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER


    1. Hjælpestoffer


      Lægemidlet er ikke længere autoriseret

      Tabletkerne Calciumhydrogenphosphat Croscarmellosenatrium Povidon Magnesiumstearat


      Tabletovertræk

      Polyvinylalkohol - delvist hydrolyseret Macrogol// Polyethylenglycol 3350 Titandioxid (E171)

      Talcum

      Rød jernoxid Gul jernoxid Sort jernoxid


    2. Uforligeligheder


      Ikke relevant


    3. Opbevaringstid


      2 år


    4. Særlige opbevaringsforhold


      Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.


    5. Emballagetype og pakningsstørrelser


      Ribavirin Teva Pharma B.V.-tabletter er pakket i aluminiumblisterpakninger, som består af polyvinylklorid (PVC)/polyethylen (PE)/polyvinylactat (PVAc)

      Pakninger a 14, 28, 42, 56, 84, 112, 140 og 168 tabletter Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.


    6. Regler for bortskaffelse


      Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.


  2. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN


    Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Holland


  3. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)


    Lægemidlet er ikke længere autoriseret

    EU/1/09/527/001 - 14 tabletter EU/1/09/527/002 - 28 tabletter EU/1/09/527/003 - 42 tabletter EU/1/09/527/004 - 56 tabletter EU/1/09/527/005 - 84 tabletter EU/1/09/527/006 - 112 tabletter EU/1/09/527/007 - 140 tabletter EU/1/09/527/008 - 168 tabletter


  4. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN


    Dato for første tilladelse: 01 juli 2009

    Dato for seneste fornyelse: 16. januar 2014.


  5. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN


Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside .

  1. LÆGEMIDLETS NAVN


    Ribavirin Teva Pharma B.V. 400 mg filmovertrukne tabletter


  2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING


    Hver Ribavirin Teva Pharma B.V.-tablet indeholder 400 mg ribavirin Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.


  3. LÆGEMIDDELFORM


    Filmovertrukne tabletter.

    Lys pink til pink, (præget med "R" på den ene side og "400" på den anden side).


  4. KLINISKE OPLYSNINGER


    1. Terapeutiske indikationer


      Ribavirin Teva Pharma B.V. er i kombination med andre lægemidler indiceret til behandling af kronisk hepatitis C hos voksne (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).


      Lægemidlet er ikke længere autoriseret

      Ribavirin Teva Pharma B.V. er i kombination med andre lægemidler indiceret til behandling af kronisk hepatitis C hos tidligere ubehandlede pædiatriske patienter (børn i alderen 3 år og ældre samt unge) uden leverdekompensation (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).


    2. Dosering og administration


Behandlingen skal indledes og følges op af en læge med erfaring i behandling af kronisk hepatitis C. Dosering

Ribavirin Teva Pharma B.V. skal altid anvendes i kombinationsbehandling som beskrevet i pkt. 4.1.


Der henvises til produktresuméerne (SmPC) for de lægemidler, som anvendes i kombination med Ribavirin Teva Pharma B.V, for yderligere information vedrørende ordination af disse specifikke lægemidler og for yderligere anbefalinger vedrørende dosering ved administration sammen med Ribavirin Teva Pharma B.V.


Ribavirin Teva Pharma B.V.-tabletter skal indtages oralt hver dag fordelt på to doser (morgen og aften) samtidig med et måltid.


Voksne:

Den anbefalede dosis og behandlingsvarighed af Ribavirin Teva Pharma B.V. er afhængig af patientens legemsvægt og af, hvilke lægemidler der anvendes i kombinationsbehandlingen. Der henvises til SmPC’erne for de lægemidler, der anvendes i kombination med Ribavirin Teva Pharma B.V.

I de tilfælde, hvor der ikke er angivet specifikke anbefalinger vedrørende dosis, skal følgende dosis anvendes:

Patientens vægt < 75 kg = 1.000 mg og > 75 kg = 1.200 mg.


Pædiatrisk population:

Der foreligger ingen data for børn under 3 år.


Bemærk: For patienter som vejer < 47 kg eller som ikke er i stand til at synke tabletter, er ribavirin oral opløsning tilgængelig og skal anvendes, hvis det skønnes nødvendigt.

Dosering af ribavirin til børn og unge patienter er baseret på patientens legemsvægt.

For eksempel er dosering baseret på legemsvægt ved anvendelse i kombination med interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-2b vist i Tabel 1. Der henvises til SmPC’erne for de lægemidler, der anvendes i kombination med ribavirin da visse kombinationsregimer ikke følger de doseringsanbefalinger for ribavirin, som er angivet i Tabel 1.


Tabel 1 Ribavirin-dosis baseret på legemsvægt i kombination med interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-2b hos pædiatriske patienter

Patientvægt (kg)

Daglig ribavirin-dosis

Antal 200 mg tabletter*

47-49

600 mg

3 x 200 mg tablettera

50-65

800 mg

4 x 200 mg tabletterb

> 65

Se venligst anbefalinger for dosering til voksne

a: 1 morgen, 2 aften

b: 2 morgen, 2 aften


Ribavirin Teva Pharma B.V. 400 mg tabletter

*NB: Ved daglige doser på 800 mg kan 2 x 200 mg tabletter erstatte 1 x 400 mg tablet.

Dosisjustering ved bivirkninger Dosisjustering for voksne

Dosisreduktion af ribavirin afhænger af initialdosis af ribavirin, hvilket afhænger af det lægemiddel, som

anvendes i kombination med ribavirin.


Hvis en patient har en alvorlig bivirkning, som potentielt er relateret til ribavirin, skal ribavirin-dosis justeres eller behandlingen afbrydes efter behov, indtil bivirkningen aftager eller reduceres i sværhedsgrad.


Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 2 viser retningslinjer for dosisjustering og behandlingsafbrydelse på basis af patientens hæmoglobinkoncentration, kardialstatus og indirekte bilirubinkoncentration.

Tabel 2 Håndtering af bivirkninger

Laboratorieværdier

Reducer ribavirin-dosis*, hvis:

Afbryd

ribavirin-behandlingen, hvis:

Hæmoglobin hos patienter uden hjertesygdom

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

Hæmoglobin: Patienter med stabil hjertesygdom i anamnesen

2 g/dl fald i hæmoglobin i løbet af en hvilken som helst

4 ugers periode under behandling (permanent dosisreduktion)

< 12 g/dl trods 4 ugers behandling ved reduceret dosis

Bilirubin – indirekte

> 5 mg/dl

> 4 mg/dl (voksne)

* For patienter, som får en dosis på 1.000 mg (< 75 kg) eller 1.200 mg (> 75 kg), skal ribavirin-dosis reduceres til 600 mg/dag (administreret som en 200 mg tablet om morgenen og to 200 mg tabletter om aftenen). Hvis unormaliteten forsvinder, kan behandlingen med ribavirin genoptages med en daglig dosis på 600 mg og kan yderligere øges til 800 mg dagligt efter nøje vurdering af den behandlende læge. Tilbagevenden til højere doser anbefales ikke.

For patienter, som får en dosis på 800 mg (< 65 kg)-1.000 mg (65-80 kg)-1.200 mg (81-105 kg) eller en dosis på

1.400 mg (> 105 kg), er 1. dosisreduktion af ribavirin med 200 mg/dag (undtagen hos patienter, der fik 1.400 mg, her skal dosis nedsættes med 400 mg/dag). 2. dosisreduktion af ribavirin er med yderligere 200 mg/dag, hvis det er nødvendigt. Patienter, hvis dosis af ribavirin er reduceret til 600 mg dagligt får en 200 mg tablet om morgenen og to 200 mg tabletter om aftenen.


I tilfælde af en alvorlig bivirkning, som potentielt er relateret til lægemidler, der anvendes i kombination med ribavirin, henvises til SmPC’erne for disse lægemidler, da visse kombinationsregimer ikke følger retningslinjerne for dosisjustering og/eller seponering af ribavirin som beskrevet i Tabel 2.


Dosisjustering for pædiatriske patienter

Dosisreduktion hos pædiatriske patienter uden hjertesygdom følger de samme retningslinjer som for voksne patienter uden hjertesygdom med hensyn til hæmoglobinniveauer (Tabel 2).

Der foreligger ingen data for pædiatriske patienter med hjertesygdom (se pkt. 4.4).


Tabel 3 viser retningslinjer for seponering på basis af patientens indirekte bilirubinkoncentration.


Tabel 3 Håndtering af bivirkninger

Laboratorieværdier

Afbryd ribavirin-behandlingen, hvis:

Bilirubin – indirekte

> 5 mg/dl (i > 4 uger)

(børn og unge behandlet med interferon alfa-2b), eller

> 4 mg/dl (i > 4 uger)

(børn og unge behandlet med peginterferon alfa-2b)


Særlige populationer


Ældre (65 år)

Der synes ikke at være en signifikant aldersrelateret effekt på ribavirins farmakokinetik. Som hos yngre patienter skal nyrefunktionen imidlertid bestemmes før administration af ribavirin påbegyndes (se pkt. 5.2).


Pædiatriske patienter (børn i alderen 3 år og ældre samt unge)

Ribavirin kan bruges i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b (se pkt. 4.4). Valg af ribavirin-formulering er baseret på patientens individuelle karakteristika.


Ribavirins sikkerhed og virkning ved anvendelse sammen med direkte virkende antivirale midler hos disse patienter er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Der henvises til SmPC’erne for de lægemidler, der anvendes i kombination med ribavirin, for yderligere anbefalinger vedrørende dosering ved samtidig administration.


Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Nedsat nyrefunktion

Ribavirins farmakokinetik er ændret hos patienter med nedsat nyrefunktion som følge af en reduktion af den tilsyneladende kreatininclearance hos disse patienter (se pkt. 5.2). Det anbefales derfor, at nyrefunktionen vurderes hos alle patienter før initiering af ribavirin. Voksne patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-50 ml/minut) skal have daglige doser på skiftevis 200 mg og 400 mg. Voksne patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/minut) og patienter med terminal nyresygdom (ESRD) eller som er i hæmodialyse skal have 200 mg/dag. Tabel 4 viser retningslinjer for dosisjustering for patienter med nedsat nyrefunktion. Patienter med nedsat nyrefunktion bør monitoreres mere omhyggeligt med hensyn til udvikling af anæmi. Der foreligger ingen data vedrørende dosisjustering hos pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion.


Tabel 4 Dosisjustering for voksne patienter med nedsat nyrefunktion

Kreatininclearance

Ribavirin-dosis (daglig)

30 til 50 ml/min

Skiftende doser, 200 mg og 400 mg hver anden dag

Under 30 ml/min

200 mg dagligt

Hæmodialyse (ESRD)

200 mg dagligt


Nedsat leverfunktion

Der synes ikke at være farmakokinetisk interaktion mellem ribavirin og leverfunktionen (se pkt. 5.2).

Ved brug hos patienter med dekompenseret cirrose henvises til SmPC’erne for de lægemidler, der anvendes i kombination med ribavirin.


Administration

Ribavirin Teva Pharma B.V.-tabletter skal gives oralt sammen med mad.