Hjemmeside Hjemmeside
AstraZeneca

Ribavirin Teva
ribavirin


Genotype 1

Alle

42 %

34 %

33 %

≤ 10,6

38 %

25 %

20 %

> 10,6

48 %

34 %

34 %

Genotype 1 ≤ 600.000 IE/ml

Alle

73 %

51 %

45 %

≤ 10,6

74 %

25 %

33 %

> 10,6

71 %

52 %

45 %

Genotype 1 > 600.000 IE/ml

Alle

30 %

27 %

29 %

≤ 10,6

27 %

25 %

17 %

> 10,6

37 %

27 %

29 %

Genotype 2/3

Alle

82 %

80 %

79 %

≤ 10,6

79 %

73 %

50 %

> 10,6

88 %

80 %

80 %

P1,5/R Ribavirin (800 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogram/kg)

P0,5/R Ribavirin (1.000/1.200 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 til 0,5 mikrogram/kg) I/R Ribavirin (1.000/1.200 mg) + interferon alfa-2b (3 MIE)


Lægemidlet er ikke længere autoriseret

I en separat undersøgelse fik 224 patienter med genotype 2 eller 3 peginterferon alfa-2b, 1,5 mikrogram/kg subkutant en gang ugentligt i kombination med ribavirin 800 mg –1.400 mg p.o. i 6 måneder (baseret på legemsvægt, kun tre patienter, der vejede > 105 kg fik 1.400 mg dosen) (Tabel 8). Fireogtyve % havde bridging fibrose eller cirrose (Knodell 3/4).


Tabel 8 Virologisk respons ved afsluttet behandling, vedvarende virologisk respons og relaps efter HCV-genotype og virusmængde*

Ribavirin 800-1,400 mg/dag plus peginterferon alfa-2b 1,5 μg/kg en gang

ugentlig

Respons ved afsluttet behandling

Vedvarende virologisk respons

Relaps

Alle patienter

94 % (211/224)

81 % (182/224)

12 % (27/224)

HCV 2

100 % (42/42)

93 % (39/42)

7 % (3/42)

≤ 600.000

100 % (20/20)

95 % (19/20)

5 % (1/20)

IE/ml

> 600.000

100 % (22/22)

91 % (20/22)

9 % (2/22)

IE/ml

HCV 3

93 % (169/182)

79 % (143/182)

14 % (24/166)

≤ 600000

93 % (92/99)

86 % (85/99)

8 % (7/91)

IE/ml

> 600.000

93 % (77/83)

70 % (58/83)

23 % (17/75)

IE/ml

* Enhver patient med et ikke-målbart HCV-rna niveau ved besøget i opfølgningsuge 12 og manglende resultater ved besøget i opfølgningsuge 24 blev betragtet som vedvarende responder. Enhver patient med manglende resultater i og

efter perioden omkring opfølgningsuge 12 blev betragtet som en non-responder ved 24 ugers opfølgning.


Den 6 måneders behandlingsvarighed i denne undersøgelse blev tolereret bedre end et års behandling i den grundlæggende kombinationsundersøgelse; seponering hos 5 % mod 14 %, dosisjustering hos 18 % mod 49 %.


I et ikke-sammenlignende studie fik 235 patienter med genotype 1 og lav virusmængde

(< 600.000 IE/ml) peginterferon alfa-2b 1,5 mikrogram/kg subkutant en gang ugentlig i kombination med vægtjusteret ribavirin. Den totale vedvarende responsrate efter en 24 ugers behandlingsperiode var 50 %. Enogfyrre procent af forsøgspersonerne (97/235) havde plasma HCV-rna niveauer under detektionsgrænsen ved behandlingens uge 4 og uge 24. I denne undergruppe af patienter var der 92 % (89/97) med vedvarende virologisk responsrate. Den høje vedvarende responsrate i denne undergruppe af patienter blev identificeret i en interimanalyse (n=49) og prospektivt bekræftet (n=48).

Begrænsede historiske data indikerer, at behandling i 48 uger kan være forbundet med en højere vedvarende responsrate (11/11) og en lavere risiko for relaps (0/11 i sammenligning med 7/96 efter 24 ugers behandling).

Et stort randomiseret studie sammenlignede sikkerhed og effekt af behandling i 48 uger med to peginterferon alfa-2b/ribavirin regimer [peginterferon alfa-2b 1,5 μg/kg og 1 μg/kg subkutant en gang ugentligt begge i kombination med ribavirin 800 til 1.400 mg p.o. dagligt (fordelt på to doser)] og peginterferon alfa-2a 180 μg subkutant en gang ugentligt med ribavirin 1.000 til 1.200 mg p.o. dagligt (fordelt på to doser) hos 3.070 behandlingsnaive voksne med kronisk hepatitis C genotype 1. Respons på behandlingen blev målt ved vedvarende virologisk respons (SVR), der er defineret som ikke-målbart HCV-rna 24 uger efter behandlingen (se tabel 9).


Tabel 9Virologisk respons ved behandlingsuge 12, respons ved afslutning af behandlingen, tilbagefaldsrate* og vedvarende virologisk respons (SVR)


Behandlingsgruppe

% (antal) af patienter

peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg

+ ribavirin

peginterferon alfa-2b 1 µg/kg

+ ribavirin

peginterferon alfa-2a 180 µg

+ ribavirin

Ikke-detekterbar HCV-rna Ved behandlingsuge 12


40 (407/1.019)


36 (366/1.016)


45 (466/1.035)

Respons ved afslutning af behandlingen*


53 (542/1.019)


49 (500/1.016)


64 (667/1.035)

Tilbagefald*

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

SVR*

40 (406/1.019)

38 (386/1.016)

41 (423/1.035)


Behandlingsgruppe

% (antal) af patienter

SVR i patienter med ikke- detekterbar HCV-rna ved behandlingsuge 12


81 (328/407)


83 (303/366)


74 (344/466)

*HCV-rna PCR-analyse, med ennedre kvantificeringsgrænse på 27 IE/ml

Mangel på tidligt virologisk respons ved behandlingsuge 12 (detekterbar HCV-rna med < 2 log10 reduktion fra baseline) var et kriterium for seponering af behandlingen.


Lægemidlet er ikke længere autoriseret

I alle tre behandlingsgrupper, var den vedvarende virologiske responsrate ens. Hos patienter med afroamerikansk oprindelse (som er kendt for at være en dårlig prognostisk faktor for HCV udryddelse), medførte en behandling med peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg)/ribavirin kombinationsbehandling højere vedvarende virologisk responsrate sammenlignet med peginterferon alfa-2b 1 μg/kg dosis. Ved peginterferon alfa-2b 1,5 μg/kg plus ribavirin dosen, var den vedvarende virologiske responsrate lavere hos patienter med cirrose, end patienter med normal ALAT-værdi, hos patienter med en baseline viral load > 600.000 IE/ml, og hos patienter > 40 år. Kaukasiske patienter havde en højere vedvarende virologisk responsrate i forhold til de afroamerikanske. Blandt patienter med ikke-detekterbart HCV-rna efter endt behandling, var tilbagefaldsraten 24 %.


Forudsigelighed med hensyn til vedvarende virologisk respons hos naive patienter

Virologisk respons ved uge 12, defineret som et fald på mindst 2-log viral load eller ikke-detekterbart niveau af HCV-rna. Virologisk respons ved uge 4, defineret som et fald på mindst 1-log viral load eller ikke-detekterbart niveau af HCV-rna. Disse tidspunkter (4. og 12, behandlingsuge) har vist sig at være prædiktiv med hensyn til vedvarende respons (Tabel 10).


Tabel 10 Prædiktiv værdi af virologisk respons under behandlingen med peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg/ribavirin 800-1.400 mg kombinationsterapi

Negativ

Positiv

Ingen respons ved behand lingsug e


Intet vedvare nde respons


Negativ prædikt iv værdi


Respons ved behandlin gsuge


Vedvaren de respons


Positiv

prædikt iv værdi

Genotype 1*

Ved uge 4***

(n=950)

HCV-rna negative

834

539

65 %

116

107

92 %

(539/834)

(107/116)

HCV-rna negative

220

210

95 %

730

392

54 %

eller

(210/220)

(392/730)

≥ 1 log fald i viral load

Ved uge 12***

(n=915)

HCV-rna negative

508

433

85 %

407

328

81 %

(433/508)

(328/407)

HCV-rna negative eller

≥ 2 log fald i viral load

206

205

N/A

709

402

57 %

(402/709)

Genotype 2, 3**

Ved uge 12 (n=215)

HCV-rna negativ

eller

≥ 2 log fald i viral load

2

1

50 %

(1/2)

213

177

83 %

(177/213)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

*Genotype 1 modtager 48 ugers behandling

**Genotype 2, 3 modtager 24 ugers behandling

***De præsenterede resultater er fra et enkelt tidspunkt. En patient kan mangle eller have haft et andet resultat for uge 4 og uge 12.

Disse kriterier blev anvendt i protokollen: Hvis HCV-rna findes positiv i uge 12 og der er et fald på < 2 log10 fra baseline, skal patienterne stoppe behandlingen. Hvis HCV-rna findes positiv i uge 12 og der er et fald på ≥ 2 log10 fra baseline, skal der re-

testes for HCV-rna i uge 24, og hvis denne findes positiv, skal patienten stoppe behandlingen.

Samtidig infektion med HCV/hiv

Der har været udført to undersøgelser af patienter med samtidig infektion af HCV og hiv. Respons på behandlingen i begge disse undersøgelser er vist i Tabel 11. Undersøgelse 1 (RIBAVIC; P01017) var en randomiseret, multicenterundersøgelse, der omfattede 412 tidligere ubehandlede voksne patienter med kronisk hepatitis C, der samtidig var inficeret med hiv. Patienterne blev randomiseret til enten at få ribavirin (800 mg/dag) plus peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg/uge) eller ribavirin (800 mg/dag) plus interferon alfa-2b (3 MIE tre gange om ugen) i 48 uger med en opfølgningsperiode på 6 måneder. Undersøgelse 2 (P02080) var en randomiseret, enkeltcenterundersøgelse, der omfattede 95 tidligere ubehandlede voksne patienter med kronisk hepatitis C, der samtidig var inficeret med hiv. Patienterne blev randomiseret til enten at få ribavirin (800-1.200 mg/dag baseret på vægt) plus peginterferon alfa- 2b (100 eller 150 μg/uge baseret på vægt) eller ribavirin (800-1.200 mg/dag baseret på vægt) plus interferon alfa-2b (3 MIE tre gange om ugen). Behandlingsvarigheden var 48 uger med en opfølgningsperiode på 6 måneder med undtagelse af patienter, der var inficeret med genotype 2 eller 3 og virusmængde < 800.000 IE/ml (Amplicor), som blev behandlet i 24 uger med en 6 måneders opfølgningsperiode.


Tabel 11 Vedvarende virologisk respons baseret på genotype efter ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b hos patienter med samtidig infektion af HCV/hiv

Undersøgelse 11

Undersøgelse 22


Ribavirin (800 mg/dag)

+

peginterferon alfa-2b

(1,5 µg /kg/ uge)


Ribavirin

(800 mg/dag) + interferon alfa- 2b (3 MIE TIW)


p- værdia

Ribavirin (800-

1.200 mg/dag) d + peginterferon alfa-2b (100 eller

150c µg/uge)


Ribavirin (800-

1.200 mg/dag) d + interferon alfa-2b (3 MIE TIW)


p- værdib

Alle

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0,047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0,017

Genotype 1, 4

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0,007

Genotype 2, 3

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0,730

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

MIE = millioner internationale enheder; TIW = tre gange ugentligt.

a: p-værdi baseret på Cochran-Mantel Haenszel Chi square test. b: p-værdi baseret på chi-square test.

c: forsøgspersoner < 75 kg fik 100 μg peginterferon alfa-2b/uge og forsøgspersoner ≥ 75 kg fik 150 μg peginterferon alfa-2b/uge.

d: Ribavirindosis var 800 mg for patienter < 60 kg, 1.000 mg for patienter 60-75 kg og 1.200 mg for patienter > 75 kg.


1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.


Histologisk respons

Leverbiopsier blev indhentet før og efter behandling i Undersøgelse 1 og var tilgængelige for 210 af de 412 forsøgspersoner (51 %). Både Metavirscore og Ishakgraden faldt blandt de forsøgspersoner, der blev behandlet med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b. Dette fald var signifikant blandt de responderende (-0,3 for Metavir og -1,2 for Ishak) og stabilt (-0,1 for Metavir og -0,2 for Ishak) blandt de ikke-responderende. Med hensyn til aktivitet viste omkring en tredjedel af de vedvarende responderende bedring, og ingen viste forværring. Undersøgelsen viste ingen bedring i relation til fibrose. Steatose blev signifikant forbedret hos patienter, der var inficeret med HCV Genotype 3.


Tidligere behandlede patienter

Genbehandling af patienter hvor behandling med peginterferon alfa-2b i kombination med ribavirin tidligere har været uden effekt (relaps og non responder patienter)::

2.293 patienter i et ikke sammenligningsundersøgelse, som havde moderat til svær fibrose, hvor tidligere behandling med kombinationen af alfa interferon/ribavirin var uden effekt, blev behandlet med peginterferon alfa-2b givet subkutant (1,5 mikrogram/kg/uge) i kombination med ribavirin baseret på legemsvægt. At tidligere behandling var uden effekt, blev defineret som værende relaps eller non respons (HCV-rna positiv ved afslutningen på en 12 ugers behandling).


Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Patienter som var HCV-rna negative ved afslutningen af en 12 ugers behandling fortsatte behandlingen i alt 48 uger og blev overvåget i de næste 24 uger efter behandlingen var afsluttet. 12 ugers respons på behandlingen blev defineret som ikke-målbart HCV-rna efter 12 ugers behandling. Sustained virologisk respons (SVR) er defineret som ikke-målbart HCV-rna 24 uger efter endt behandling (Tabel 12).


Tabel 12 Responsrater på genbehandling af patienter som ikke har responderet på tidligere behandling

Patienter med ikke-målbart HCV–rna Efter 12 ugers behandling og SVR lige efter

genbehandling


Interferon alfa/ribavirin


Peginterferon alfa/ribavirin

Samlet population*

Respons %

12. uge (n/N)

SVR % (n/N) 99 % CI

Respons %

12. uge (n/N)

SVR % (n/N) 99 % CI

SVR % (n/N) 99 % CI

Overordnet respons

38,6

59,4

31,5

50,4

21,7

(549/1.423)

(326/549)

(272/863)

(137/272)

(497/2.293)

54,0, 64,8

42,6, 58,2

19,5, 23,9

Tidligere respons

Tilbagefald

67,7 (203/300)

59,6

58,1

52,5

37,7

(121/203)

(200/344)

(105/200)

(243/645)

50,7, 68,5

43,4, 61,6

32,8, 42,6

Genotype 1/4

59,7 (129/216)

51,2

48,6

44,3

28,6

(66/129)

(122/251)

(54/122)

(134/468)

39,8, 62,5

32,7, 55,8

23,3, 34,0

Genotype 2/3

88,9 (72/81)

73,6

83,7 (77/92)

64,9

61,3

(53/72)

(50/77)

(106/173)

60,2, 87,0

50,9, 78,9

51,7, 70,8

NR

28,6

57,0

12,4

44,1

13,6

(258/903)

(147/258)

(59/476)

(26/59)

(188/1.385)

49,0, 64,9

27,4, 60,7

11,2, 15,9

Genotype 1/4

23,0

51,6

9,9

38,6

9,9

(182/790)

(94/182)

(44/446)

(17/44)

(123/1.242)

42,1, 61,2

19,7, 57,5

7,7, 12,1

Genotype 2/3

67,9

70,3

53,6

60,0

46,0

(74/109)

(52/74)

(15/28)

(9/15)

(63/137)

56,6, 84,0

27,4, 92,6

35,0, 57,0

Genotype

1

30,2

51,3

23,0

42,6

14,6

(343/1.135)

(176/343)

(162/704)

(69/162)

(270/1.846)

44,4, 58,3

32,6, 52,6

12,5, 16,7

2/3

resp77,1

73,0

75,6

63,5

55,3

(185/240)

(135/185)

(96/127)

(61/96)

(203/367)

64,6, 81,4

50,9, 76,2

48,6, 62,0

4

42,5

70,6

44,4

50,0

28,4

(17/40)

(12/17)

(12/27)

(6/12)

(19/67)

42,1, 99,1

12,8, 87,2

14,2, 42,5

METAVIR

Fibrose score


F2

46,0

66,8

33,6

57,7

29,2

(193/420)

(129/193)

(78/232)

(45/78)

(191/653)

58,1, 75,6

43,3, 72,1

24,7, 33,8

F3

38,0

62,6

32,4

51,3

21,9

(163/429)

(102/163)

(78/241)

(40/78)

(147/672)

52,8, 72,3

36,7, 65,9

17,8, 26,0

F4

33,6

49,5

29,7

44,8

16,5

(192/572)

(95/192)

(116/390)

(52/116)

(159/966)

40,2, 58,8

32,9, 56,7

13,4, 19,5

Baseline virus- mængder

HVL (>600.000

32,4

56,1

26,5

41,4

16,6

IE/ml)

(280/864)

(157/280)

(152/573)

(63/152)

(239/1.441)

48,4, 63,7

31,2, 51,7

14,1, 19,1

LVL (≤600.000

48,3

62,8

41,0

61,0

30,2

IE/ml)

(269/557)

(169/269)

(118/288)

(72/118)

(256/848)

55,2, 70,4

49,5, 72,6

26,1, 34,2

image

NR: Non-responders defineret som serum/plasma HCV-rna-positive ved afslutning af mindst 12 ugers behandling.

HCV-RNA-serum måles ved et videnskabeligt baseret kvantitativt polymerase-kædereaktions-assay på

et centralt laboratorium.

*Hensigt til at behandle-populationen inkluderer 7 patienter, hvor mindst 12 ugers tidligere behandlin*g ikke er bekræftet.


Overordnet havde ca. 36 % (821/2.286) af patienterne ikke-målbart HCV-rna plasmaniveau i den

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

  1. behandlingsuge, målt ved hjælp af en videnskabelig baseret test (detektionsgrænse 125 IE/ml). I denne undergruppe opretholdt 56 % (463/823) den virologiske responsrate. For patienter som tidligerenhar været behandlet med ikke pegyleret interferon eller pegyleret interferon og som har været negativeni 12. behandlingsuge, var den fortsatte responsrate henholdsvis 59 % og 50 %. Blandt 480 patienter med > 2 log viral reduktion, men målbar virus i uge 12, fortsatte sammenlagt 188 patienter behandlingen. Hos disse patienter var SVR 12 %.


    Non-responders som tidligere havde fået behandling med pegyleret interferon alfa/ribavirin, var mindre tilbøjelige til at respondere i 12. uge på genbehandling end non-responders på ikke pegyleret interferon alfa/ribavirin (12,4 % versus 28,6 %). Hvis respons i 12. uge imidlertid var opnået, var der kun lille forskel i SVR uanset tidligere behandling eller tidligere respons.


    Genbehandling af tilbagefaldspatienter med ribavirin og interferon alfa-2b-kombinationsbehandling To undersøgelser vurderede anvendelsen af ribavirin og interferon alfa-2b kombinationsbehandling hos tilbagefaldspatienter (C95-144 og I95-145); 345 patienter med kronisk hepatitis, som havde fået tilbagefald efter tidligere interferonbehandling, blev behandlet i seks måneder med en seks måneders opfølgning. Kombinationsbehandling med ribavirin og interferon alfa-2b resulterede i et vedvarende virologisk respons, der var ti gange større end ved interferon alfa-2b alene (49 % mod 5 %, p < 0,0001). Den gavnlige effekt blev opretholdt uafhængigt af standardforudsigelser om respons på interferon alfa-2b såsom virusmængde, HCV-genotype og histologisk stadie.


    Data for langtidsvirkning - Voksne

    To store undersøgelser med langtidsopfølgning inkluderede 1.071 patienter og 567 patienter efter behandling i tidligere undersøgelser med henholdsvis non-pegyleret interferon alfa-2b (med eller uden Ribavirin) og pegyleret interferon alfa-2b (med eller uden Ribavirin). Formålet med undersøgelserne var at evaluere varigheden af vedvarende virologisk respons (SVR) og bestemme virkningen af fortsat viral negativitet på kliniske resultater. Mindst 5 års langtidsopfølgning er fuldført efter behandling

    af henholdsvis 462 patienter og 327 patienter. Kun henholdsvis 12 ud af 492 vedvarende respondenter og 3 ud af 366 vedvarende respondenter fik tilbagefald i undersøgelserne.

    Kaplan-Meier-estimatet for fortsat vedvarende respons over 5 år er 97 % (95 % CI: 95-99 %) for patienter, der fik non-pegyleret interferon alfa-2b (med eller uden Ribavirin), og det er 99 % (95 % CI: 98-100 %) for patienter, der fik pegyleret interferon alfa-2b (med eller uden Ribavirin).

    SVR efter behandling af kronisk HCV med interferon alfa-2b (pegyleret eller non-pegyleret, med eller uden ribavirin) resulterer i langtidsclearance af virus, hvilket medfører resolution af leverinfektion og klinisk 'helbredelse' af kronisk HCV. Dette udelukker imidlertid ikke forekomsten af

    hepatitis-tilfælde hos patienter med cirrhosis (inklusive hepatocarcinoma). Pædiatrisk population

    Klinisk virkning og sikkerhed:

    Ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b

    Børn og unge i alderen 3 til 17 år med kompenseret kronisk hepatitis C og påviselig HCV-rna blev indrulleret i et multicenterforsøg og behandlet med ribavirin 15 mg/kg per dag plus pegyleret interferon alfa-2b 60 µg/m2 én gang ugentligt i 24 eller 48 uger, baseret på

    HCV-genotype og baseline viral load. Alle patienter blev fulgt i 24 uger efter behandlingen. I alt 107 patienter fik behandling hvoraf 52 % var kvinder, 89 % kaukasiske, 67 % med

    HCV-genotype 1 og 63 % < 12 år. Populationen der var indrulleret bestod hovedsagligt af børn med mild til moderat hepatitis C. På grund af mangel på data hos børn med svær progression af sygdommen, og potentialet for uønskede virkninger, fordel/risiko for kombinationen af ribavirin og pegyleret interferon alfa-2b skal det overvejes nøje i denne population (se pkt. 4.1, 4.4 og 4.8). Undersøgelsens resultater er sammenfattet i Tabel 13.


    Tabel 13 Vedvarende virologisk responsrater (na,b (%)) i tidligere ubehandlede børn og unge med genotype og behandlingsvarighed – Alle forsøgspersoner

    n=107

    24 uger

    48 uger

    Alle genotyper

    26/27 (96 %)

    44/80 (55 %)

    Genotype 1

    -

    38/72 (53 %)

    Genotype 2

    14/15 (93 %)

    -

    Genotype 3c

    12/12 (100 %)

    2/3 (67 %)

    Genotype 4

    -

    4/5 (80 %)

    Lægemidlet er ikke længere autoriseret

    a: Respons på behandling blev defineret som ikke detekterbar HCV-rna ved 24 uger efter

    behandlingen, lavere grænse for detektion = 125 IE/ml.

    b: n = antalet afl respondenter/antal patienter med given genotype og fastsat behandlingsvarighed. c: Patienter med genotype 3 lav viral load (< 600.000 IE/ml) skulle modtage 24 ugers behandling

    mens de med genotype 3 og høj viral load (≥ 600.000 IE/ml) skulle modtage 48 ugers behandling.


    Ribavirin i kombination med interferon alfa-2b

    Børn og unge i alderen 3 til 16 år med kompenseret kronisk hepatitis C og påviselig HCV-RNA (målt hos et centralt laboratorium ved brug af en forskningsbaseret RT-PCR-analyse) blev inkluderet i to multicenterundersøgelser og fik ribavirin 15 mg/kg pr. dag plus interferon alfa-2b 3 MIE/m2 tre gange om ugen i 1 år efterfulgt af 6 måneders opfølgning efter behandling. I alt 118 patienter blev inkluderet: 57 % mænd, 80 % kaukasiske og 78 % genotype 1, 64 % i alderen ≤12 år. Den inkluderede population bestod hovedsageligt af børn med mild til moderat hepatitis C. I de to multicenterforsøg, svarede vedvarende virologiske responsrater hos børn og unge til dem, der sås hos voksne. Grundet manglende resultater fra disse to multicenterforsøg med børn med alvorlig sygdomsprogression, samt muligheden for bivirkninger, bør forholdet mellem fordele og ulemper af kombinationen ribavirin og interferon alfa-2b overvejes nøje i denne population (se pkt. 4.1, 4.4 og 4.8).


    image

    Undersøgelsens resultater er summerede i Tabel 14.


    Tabel 14. Vedvarende virologisk respons hos tidligere ubehandlede børn og unge


    Ribavirin 15 mg/kg/dag

    +

    interferon alfa-2b 3 MIE/m2 3 gange om ugen

    Samlet respons1 (n=118)a

    54 (46 %)*

    Genotype 1 (n=92)

    33 (36 %)*

    Genotype 2/3/4 (n=26)

    21 (81 %)*

    *Antal (%) patienter

    1. Defineret som HCV-RNA under detektionsgrænsen ved brug af en forskningsbaseret RT-PCR-analyse ved afslutningen af behandlingen og under opfølgningsperioden


Data for langtidsvirkning

Ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b

Et fem-årigt langtidsopfølgende observationsstudie indrullerede 94 pædiatriske patienter med kronisk hepatitis-C efter behandling i et multicenterstudie. Heraf var 63 vedvarende respondenter. Formålet med dette studie var årligt at vurdere varigheden af vedvarende virologisk respons (SVR) og vurdere virkningen af fortsat viral negativitet på de kliniske resultater hos patienter, der var vedvarende respondenter 24 uger efter behandling med peginterferon alfa-2b og ribavirin i 24 eller 48 uger. Efter 5 år afsluttede 85 % (80/94) af alle deltagende patienter og 86 % (54/63) af de vedvarende respondenter studiet. Ingen af de pædiatriske forsøgspersoner med SVR fik tilbagefald i den 5-årige opfølgningsperiode.


Ribavirin i kombination med interferon alfa-2b

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Et fem-årigt langtidsopfølgende observationsstudie indrullerede 97 pædiatriske patienter med kronisk hepatitis C, efter behandling i to af de tidligere nævnte multicenterstudier. Halvfjerds procent (68/97) af alle indrullerede forsøgspersoner fuldførte undersøgelsen, hvoraf 75 % (42/56) var vedholdende respondenter. Formålet med undersøgelsen var årligt at vurdere varigheden af vedvarende virologisk respons (SVR) og vurdere virkningen af fortsat viral negativitet på de kliniske resultater hos patienter, der var vedholdende respondenter 24 uger efter behandlingen med interferon alfa-2b og ribavirin i 48 uger. Alle på nær én af de pædiatriske patienter forblev vedvarende virologiske respondenter under den langvarige opfølgning efter afslutning af behandling med interferon alfa-2b plus ribavirin. Kaplan-Meier-estimatet for fortsat vedvarende respons i 5 år er 98 % [95 % CI: 95 %, 100 %] for pædiatriske patienter behandlet med interferon alfa-2b og ribavirin. Hertil kommer, at 98 % (51/52) med normale ALAT-niveauer ved opfølgningsuge 24 havde normalt ALAT-niveau ved deres sidste besøg.


SVR efter behandling af kronisk HCV med ikke-pegyleret interferon alfa-2b med ribavirin resulterede i langtids-clearance af virus, som resulterede i opløsning af leverinfektion og klinisk 'helbredelse' af kronisk HCV. Dette udelukker dog ikke forekomsten af hepatiske hændelser hos patienter med cirrose (herunder hepatocellulært karcinom).


    1. Farmakokinetiske egenskaber


      I et crossover-studie med enkeltdosis-ribavirin hos raske voksne forsøgspersoner var formuleringerne kapsel og oral opløsning bioækvivalente.


      Absorption

      Ribavirin absorberedes hurtigt efter oral administration af en enkelt dosis (gennemsnitlig Tmax=1,5 timer), efterfulgt af hurtig fordeling og forlængede eliminationsfaser (enkeltdosis halveringstid for absorption, distribution og elimination er hhv. 0,05, 3,73 og 79 timer). Absorptionen er omfattende med omkring 10 % af en radioaktivt mærket dosis udskilt i fæces. Den absolutte biotilgængelighed er imidlertid omkring 45 % - 65 %, hvilket synes at skyldes first pass-metabolisme. Der er en lineær relation mellem dosis og AUCtf efter enkelte doser på 200-1.200 mg ribavirin. Fordelingsvolumen er cirka 5.000 liter. Ribavirin bindes ikke til plasmaproteiner.

      Fordeling

      Ribavirin-transport i non-plasmacompartments er blevet meget omfattende undersøgt i røde blodlegemer og er blevet identificeret til hovedsageligt at foregå via en es-type equilibrativ nukleosid transporter. Denne type transporter er til stede hos praktisk taget alle celletyper og kan være årsag til det høje fordelingsvolumen for ribavirin. Forholdet blod:plasma ribavirinkoncentrationer er cirka 60:1; det overskydende ribavirin i blodet er til stede som ribavirinnukleotider afsondret i erytrocytter.


      Biotransformation

      Ribavirin har to metaboliseringsveje: 1) en reversibel phosphorylering; 2) en nedbrydning, der involverer deribosylation og amidhydrolyse til at danne en triazolcarboxylsyremetabolit. Både ribavirin og dets triazolcarboxamid- og triazolcarboxylsyremetabolitter udskilles renalt.


      Ribavirin giver høj inter- og intraindividuel variabilitet efter en enkelt oral dosis (intraindividuel variabilitet på cirka 30 % for både AUC og Cmax), hvilket kan skyldes stor first pass metabolisme og overførsel inden for og uden for blodfordelingsrummet.


      Elimination

      Efter flergangsdosering ophobes ribavirin i udstrakt grad i plasma med en seks gange større AUC12hr end ved engangsdosis. Efter peroral dosering med 600 mg to gange dagligt blev steady-state nået efter cirka fire uger med gennemsnitlige steady-state plasmakoncentrationer omkring 2.200 ng/ml. Efter ophørt dosering var halveringstiden cirka 298 timer, hvilket sandsynligvis afspejler langsom elimination fra nonplasmacompartments.


      Overførsel til sædvæske

      Lægemidlet er ikke længere autoriseret

      Der er foretaget undersøgelser af overførsel af ribavirin via sæd. Ribavirinkoncentrationen i sædvæske er cirka to gange højere end i serum. Den systemiske eksponering for ribavirin er imidlertid blevet vurderet hos en kvindelig partner efter samleje med en behandlet patient, og den forbliver yderst begrænset sammenlignet med den terapeutiske plasma-koncentration af ribavirin.


      Effekt af fødeindtagelse

      Biotilgængeligheden af en enkelt oral dosis ribavirin forøgedes ved samtidig

      indtagelse af et måltid med højt fedtindhold (AUCtf og Cmax steg begge med 70 %). Det er muligt, at den øgede biotilgængelighed i denne undersøgelse skyldtes forsinket overførsel af ribavirin eller ændret pH. Den kliniske relevans af resultaterne fra denne enkeltdosis-undersøgelse er uvis. I den pivotale kliniske undersøgelse blev patienterne instrueret i at indtage ribavirin til et måltid for at opnå maksimal plasmakoncentration af ribavirin.


      Nyrefunktion

      Baseret på offentliggjorte data var enkeltdosis -farmakokinetikken for ribavirin ændret (øget AUCtf og Cmax) hos patienter med nedsat nyrefunktion sammenlignet med kontrolpersoner (kreatininclearance > 90 ml/minut). Det gennemsnitlige AUCtf var tre gange højere hos forsøgspersoner med kreatininclearance mellem 10 og 30 ml/min sammenlignet med kontrolpersoner. Hos forsøgspersoner med kreatininclearance mellem 30 og 50 ml/min var AUCtf to gange højere sammenlignet med kontrolpersoner. Dette synes at være forårsaget af en reduktion af den tilsyneladende clearance hos disse patienter. Ribavirin- koncentrationerne er praktisk taget uforandrede ved hæmodialyse.


      Leverfunktion

      Enkeltdosisfarmakokinetikken for ribavirin hos patienter med let, moderat eller svær leverfunktionsnedsættelse (Child-Pugh Classification A, B eller C) svarer til værdier for normale kontroller.


      Ældre patienter (i alderen ≥ 65 år)

      Specifikke farmakokinetikundersøgelser hos ældre personer er ikke blevet udført. I en farmakokinetisk populationsundersøgelse var alder imidlertid ikke en afgørende faktor i kinetikken for ribavirin; nyrefunktionen er den afgørende faktor.

      Farmakokinetisk populationsanalyse blev udført ved hjælp af spredte, indsamlede serumkoncentrationsværdier fra fire kontrollerede kliniske undersøgelser. Den fremkomne clearancemodel viste, at kropsvægt, køn, alder og serumkreatinin var de vigtigste kovarianser. For mænd var clearance cirka 20 % højere end for kvinder. Clearance steg som en funktion af kropsvægten og faldt ved højere alder end 40 år. Effekten af disse kovarianser på ribavirinclearance synes at være af begrænset klinisk betydning på grund af den kraftige restvariabilitet, der ikke tages højde for med denne model.


      Pædiatrisk population


      Ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b

      Flerdosis farmakokinetiske egenskaber for ribavirin og peginterferon alfa-2b hos børn og unge patienter med kronisk hepatitis C er blevet evalueret i en klinisk undersøgelse. Hos børn og unge patienter, der fik legemsoverflade-justeret dosering af peginterferon alfa-2b på 60 µg/m2/uge, forventes det log-transformerede forholdsskøn over eksponering i doseringsinterval at være 58 % (90 % CI: 141-177 %) højere end den observerede eksponering hos voksne, der fik 1,5 µg/kg/ug. De farmakokinetiske data for ribavirin (dosis-normaliseret) i dette studie svarede til dem rapporteret i et

      forudgående tudie af ribavirin i kombination med interferon alfa-2b hos børn og unge patienter og hos voksne patienter.


      Ribavirin i kombination med interferon alfa-2b

      Lægemidlet er ikke længere autoriseret

      Flerdosis farmakokinetiske egenskaber for ribavirin og interferon alfa-2b hos børn og unge med kronisk hepatitis C i alderen 5 til 16 år er opsummeret i Tabel 15. Farmakokinetikken for ribavirin og interferon alfa-2b (dosis-normaliseret) er ens hos voksne og børn eller unge.


      Tabel 15 Gennemsnitlig (% CV) flerdosis farmakokinetiske parametre for interferon alfa-2b og ribavirin ved indgift til pædiatriske patienter med kronisk hepatitis C

      Parameter

      Ribavirin

      15 mg/kg/dag fordelt på 2 doser

      (n = 17)

      Interferon alfa-2b

      3 MIE/m2 3 gange om ugen

      (n = 54)

      Tmax (timer)

      1,9 (83)

      5,9 (36)

      Cmax (ng/ml)

      3.275 (25)

      51 (48)

      AUC*

      29.774 (26)

      622 (48)

      Tilsyneladende clearance l/time/kg

      0,27 (27)

      Ikke udført

      *AUC12 (ng.time/ml) for ribavirin; AUC0-24 (IE.time/ml) for interferon alfa-2b


    2. Prækliniske sikkerhedsdata


Ribavirin

Ribavirin er embryotoksisk, teratogent eller begge dele ved doser et godt stykke under den anbefalede humane dosis i alle dyrearter, i hvilke undersøgelser er blevet udført. Misdannelser af kranium, gane, øje, kæbe, lemmer, skelet og mave-tarmkanal blev registreret. Hyppigheden og sværhedsgraden af de teratogene påvirkninger steg med stigende doser. Overlevelsen af fostre og afkom var reduceret.


I en toksicitetsundersøgelse med rotter viste unger, der fik 10, 25 og 50 mg/kg ribavirin fra postnatal dag 7 til 63, et dosisrelateret fald i samlet vækst. Dette viste sig efterfølgende som mindre fald i kropsvægt, crown-rump-længde og knoglelængde. I slutningen af restitutionsperioden var tibiale og femorale forandringer minimale, selvom de generelt var statistisk signifikante sammenlignet med kontrolgruppen hos hanner ved alle doseringsniveauer og hos hunner, der fik de to højeste doser sammenlignet med kontrolgruppen. Der blev ikke observeret histopatologiske effekter på knogler. Der blev ikke observeret ribavirin-effekter på neuroadfærd eller reproduktiv udvikling. Opnåede plasmakoncentrationer hos rotteunger var under humane plasmakoncentrationer ved den terapeutiske dosis.

Erytrocytterne er et primært mål for toksicitet af ribavirin i dyreundersøgelser. Anæmi forekommer kort efter påbegyndt dosering, men er hurtigt reversibelt efter behandlingsophør.

I 3 og 6 måneders undersøgelser på mus for at undersøge ribavirin-induceret testis- og sædcellepåvirkninger, forekom abnormaliteter i sædceller ved doser på 15 mg/kg og derover. Disse doser til dyr giver systemiske eksponeringer et godt stykke under dem, der opnås hos mennesker ved terapeutiske doser. Efter behandlingsophør forekom praktisk taget fuldstændig bedring fra ribavirin- induceret testistoksicitet inden for en til to sædcelledannende cykli (se pkt. 4.6).


Genotoksicitetsundersøgelser har vist, at ribavirin udøver nogen genotoksisk aktivitet. Ribavirin var aktiv i Balb/3T3 in vitro transformation assay. Genotoksisk aktivitet sås hos muse-lymfomtesten og ved doser på 20-200 mg/kg i en muse-mikronucleusprøve. En dominant letal test hos rotter var negativ, hvilket tyder på, at hvis mutationer forekom i rotter, blev de ikke overført via mandlige kønsceller.


Ribavirin blev ikke fundet tumorfremkaldende i konventionelle karcinogenicitetsundersøgelser på gnavere med lav eksposition sammenlignet med human eksponering under terapeutiske omstændigheder (faktor 0,1 hos rotter og 1 hos mus). Derudover fremkaldte ribavirin ikke tumorer i en 26 ugers karcinogenicitetsundersøgelse med den heterozygote p53(+/-) musemodel og den maksimalt tolererede dosis på 300 mg/kg (plasma ekspositionsfaktor cirka 2,5 sammenlignet med human eksponering). Disse undersøgelser antyder, at potentiel karcinogenicitet af ribavirin hos mennesker, er usandsynlig.


Ribavirin og interferon

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Ved anvendelse i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b forårsagede ribavirin ikke nogen virkninger, som ikke tidligere var set med hvert aktivt stof alene. Den væsentligste behandlingsrelaterede ændring var en reversibel mild til moderat anæmi, hvis sværhedsgrad var større, end hvad der sås med hvert aktivt stof for sig.


  1. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER


    1. Hjælpestoffer


      Kapselindhold Calciumhydrogenphosphat Croscarmellosenatrium Povidon Magnesiumstearat


      Kapselskal Titandioxid (E171) Gelatine


      Kapselprægning Shellac Titandioxid (E171) Indigocarmin


    2. Uforligeligheder


      Ikke relevant


    3. Opbevaringstid


      2 år


    4. Særlige opbevaringsforhold

      Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.


    5. Emballagetype og pakningsstørrelser


      Ribavirin Teva-kapsler er pakket i blisterpakninger, som består af polyvinylklorid (PVC)/polyethylen (PE)/polyvinylidenklorid (PVdC)-aluminiumblisterpakninger.


      Pakninger med 84, 112, 140 og 168 kapsler.

      Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.


    6. Regler for bortskaffelse


      Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.


  2. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN


    Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Holland


  3. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

    Lægemidlet er ikke længere autoriseret

    EU/1/09/509/001 – 84 hårde kapsler EU/1/09/509/002 – 112 hårde kapsler EU/1/09/509/003 – 140 hårde kapsler EU/1/09/509/004 – 168 hårde kapsler


  4. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN


    Dato for første tilladelse: 31. marts 2009 Dato for seneste fornyelse: 16. januar 2014.


  5. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN


Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside


BILAG II


Lægemidlet er ikke længere autoriseret

  1. FREMSTILLERE ANSVARLIGE FOR BATCHFRIGIVELSE


  2. BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER VEDRØRENDE UDLEVERING OG ANVENDELSE


  3. ANDRE FORHOLD OG BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN


  4. BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER MED HENSYN TIL SIKKER OG EFFEKTIV ANVENDELSE AF LÆGEMIDLET

  1. FREMSTILLERE ANSVARLIGE FOR BATCHFRIGIVELSE


    Navn og adresse på fremstillerne ansvarlige for batchfrigivelse


    TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi út 13

    H-4042 Debrecen Ungarn


    Pharmachemie B.V. Swensweg 5,

    2031 GA Haarlem Holland


    Teva Pharma SLU C/C, no 4

    Poligono Industrial Malpica

    50016 Zaragoza Spanien


    På lægemidlets trykte indlægsseddel skal der anføres navn og adresse på den fremstiller, som er ansvarlig for frigivelsen af den pågældende batch.


  2. BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER VEDRØRENDE UDLEVERING OG ANVENDELSE


    Lægemidlet er ikke længere autoriseret

    Lægemidlet må kun udleveres efter begrænset recept (jf. bilag I: Produktresumé; pkt. 4.2).


  3. ANDRE FORHOLD OG BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN


    • Periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger (PSUR’er)


      Kravene for fremsendelse af periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger for dette lægemiddel fremgår af listen over EU-referencedatoer (EURD list), som fastsat i artikel 107c, stk. 7, i direktiv 2001/83/EF, og alle efterfølgende opdateringer offentliggjort på den europæiske webportal for lægemidler.


  4. BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER MED HENSYN TIL SIKKER OG EFFEKTIV ANVENDELSE AF LÆGEMIDLET


    • Risikostyringsplan (RMP)


      Ikke relevant.


      Lægemidlet er ikke længere autoriseret

      BILAG III ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL

      13

      A. ETIKETTERING

      Lægemidlet er ikke længere autoriseret


      MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE


      Ydre æske 84, 112, 140, 168 hårde kapsler


      image

      1. LÆGEMIDLETS NAVN


        image

        image

        Ribavirin Teva 200 mg hårde kapsler ribavirin


      2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER


        image

        Hver kapsel indeholder 200 mg ribavirin.


      3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER


      4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE)


        image

        image

        84 hårde kapsler

        112 hårde kapsler

        140 hårde kapsler

        image

        Lægemidlet er ikke længere autoriseret

        168 hårde kapsler


      5. ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E)


        image

        Læs indlægssedlen inden brug. Oral anvendelse


      6. SÆRLIG ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN


        image

        Opbevares utilgængeligt for børn.


      7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER


      8. UDLØBSDATO


        image

        image

        EXP


      9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER


        image

        Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.


      10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF IKKE ANVENDT LÆGEMIDDEL ELLER AFFALD HERAF

        image

        Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.


      11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN


        image

        Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Holland


      12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)


        image

        EU/1/09/509/001 (84 hårde kapsler) EU/1/09/509/002 (112 hårde kapsler) EU/1/09/509/003 (140 hårde kapsler) EU/1/09/509/004 (168 hårde kapsler)


        image

      13. FREMSTILLERENS BATCHNUMMER


        image

        Lot


      14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING


        image

        Receptpligtigt lægemiddel.


        Lægemidlet er ikke længere autoriseret

      15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN


      16. INFORMATION I BRAILLE-SKRIFT


image

image

Ribavirin Teva 200 mg hårde kapsler


17 ENTYDIG IDENTIFIKATOR – 2D-STREGKODE


image

Der er anført en 2D-stregkode, som indeholder en entydig identifikator.


18. ENTYDIG IDENTIFIKATOR - MENNESKELIGT LÆSBARE DATA


PC:

SN:

NN:

MINDSTEKRAV TIL MÆRKNING PÅ BLISTER ELLER STRIPS


Indre emballage (blisterfolie)


image

  1. LÆGEMIDLETS NAVN


    image

    image

    Ribavirin Teva 200 mg hårde kapslser ribavirin


  2. NAVN PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN


    image

    Teva B.V.


  3. UDLØBSDATO


    image

    EXP


  4. BATCHNUMMER


    image

    Lægemidlet er ikke længere autoriseret

    Lot


  5. ANDET

17

Lægemidlet er ikke længere autoriseret


Indlægsseddel: Information til brugeren


Ribavirin Teva 200 mg hårde kapsler

Ribavirin


Læs denne indlægsseddel grundigt inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den indeholder vigtige oplysninger.


Indberetning af bivirkninger

image

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af dette lægemiddel.


  1. Opbevaring


    Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.


    Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på æsken og blisteren efter EXP. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.


    Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.


    Brug ikke dette lægemiddel, hvis du bemærker en ændring i udseendet af kapslerne.


    Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.


  2. Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger Ribavirin Teva indeholder:

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Aktivt stof: Ribavirin 200 mg

Øvrige indholdsstoffer: calciumhydrogenphosphat, croscarmellosenatrium, povidon, magnesiumstearat. Kapselskallen indeholder titandioxid (E171) og gelatine. Kapselskalprægningen indeholder shellac, titandioxid (E171) og farvestof (E 132).


Udseende og pakningsstørrelser


Ribavirin Teva er en hvid, uigennemsigtig, hård kapsel mærket med blåt tryk.

Ribavirin Teva fås i forskellige pakningsstørrelser indeholdende 84, 112, 140 eller 168 kapsler til at sluge.


Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.


Din læge vil ordinere den pakningsstørrelse, som er bedst til dig.


Indehaver af markedsføringstilladelsen

Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Holland


Fremstiller

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi út 13

Debrecen H-4042 Ungarn


Pharmachemie B.V. Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland


Teva Pharma SLU C/C, no 4

Poligono Industrial Malpica 50016 Zaragoza

Spanien


Hvis du ønsker yderligere oplysninger om Ribavirin Teva, skal du henvende dig til den lokale repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:


België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Tél/Tel: +32 38207373

Lietuva

UAB Teva Baltics Tel: +370 52660203


България

Тева Фарма ЕАД

Teл: +359 24899585

Luxembourg/Luxemburg

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 38207373


Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Tel: +420 251007111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt.

Tel: +36 12886400


Danmark

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Teva Denmark A/S. Tlf: +45 44985511

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland L-Irlanda

Tel: +353 19127700


Deutschland

TEVA GmbH

Tel: +49 73140208

Nederland

Teva Nederland B.V. Tel: +31 8000228400


Eesti

UAB Teva Baltics Eesti filiaal Tel: +372 6610801

Norge

Teva Norway AS Tlf: +47 66775590


Ελλάδα

Specifar A.B.E.E.

Τηλ: +30 2118805000

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Tel: +43 1970070


España

Teva Pharma, S.L.U. Tel: +34 913873280

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. Tel: +48 223459300


France

Teva Santé

Tél: +33 155917800

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: +351 214767550


Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o. Tel: +385 13720000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L. Tel: +40 212306524

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland Tel: +353 19127700

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o. Tel: +386 15890390


Ísland

Teva Finland Oy Finnland

Sími: +358 201805900

Slovenská republika

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 257267911


Italia

Teva Italia S.r.l. Tel: +39 028917981

Suomi/Finland

Teva Finland Oy

Puh/Tel: +358 201805900


Κύπρος

Specifar A.B.E.E.

Ελλάδα

Τηλ: +30 2118805000

Sverige

Teva Sweden AB Tel: +46 42121100


Latvija

UAB Teva Baltics filiāle Latvijā

Tel: +371 67323666

United Kingdom Teva UK Limited Tel: +44 1977628500


Denne indlægsseddel blev senest ændret den


Lægemidlet er ikke længere autoriseret



Denne indlægsseddel findes på alle EU-/EØS-sprog på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside.