Tento dokument je příbalovou informací k léčivému přípravku, který je předmětem specifického léčebného programu. Příbalová informace byla předložena žadatelem o specifický léčebný program. Nejedná se o dokument schválený Státním ústavem pro kontrolu léčiv.

Informace k léčbě tuberkulózy byly doplněny předkladatelem: Všeobecná fakultní nemocnice

v Praze, prostřednictvím Toxikologického informačního střediska Kliniky pracovního lékařství

LAMPRENE®

Léky k léčbě lepry.

POPIS A SLOŽENÍ

Léková forma

Měkké tobolky

Aktivní látka

Každá tobolka obsahuje 50 nebo 100 mg mikronizovaného klofaziminu suspendovaného v olejovo- voskovém základu.

Pomocné látky

Tobolka:

Butylovaný hydroxytoluen; kyselina citronová, bezvodá; propylenglykol; rafinovaný řepkový olej; lecitin (E322); žlutý včelí vosk; hydrogenovaný sójový olej; částečně hydrogenovaný sójový olej

Obal tobolky:

Ethylparahydroxybenzoát sodný; propylparahydroxybenzoát sodný; ethylvanilin; želatina; 85% glycerol; černý oxid železitý (E172); červený oxid železitý (E172); p-methoxyacetofenon

Složení léčivých přípravků se může v jednotlivých zemích lišit.

INDIKACE

Lamprene®, používaný pouze v kombinaci s rifampicinem a dapsonem, je indikován k léčbě multibacilární (MB) formy lepry:

• pro všechny typy lepry s pozitivním kožním stěrem

• pro všechny případy klinicky diagnostikované MB lepry s více než 5 kožními lézemi

• pro všechny případy recidivy dříve léčené MB lepry

• pro případy leprózní erythemy nodosum (ENL)

  K zabránění vzniku rezistentních kmenů Mycobacterium leprae je nezbytná kombinovaná léčba (MDT).

  
  

  Rezistentní tuberkulóza (Drug-resistant TB, DR-TB):

  Podle běžných léčebných programů Světové zdravotnické organizace (WHO) slouží přípravek Lamprene k léčbě plicní rezistentní tuberkulózy (DR-TB) včetně:

  
  

  

  
  

  

  
  

  • Multirezistentní tuberkulózy (MDR-TB)

  • Tuberkulózy rezistentní na rifampicin (RR-TB)

  • Extrémně rezistentní TB (XDR-TB)

DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ

Multibacilární lepra:

Lamprene se při léčbě multibacilární lepry podává pouze jako součást kombinované léčby v kombinaci s dapsonem a rifampicinem. K zabránění vzniku rezistentních kmenů Mycobacterium leprae je nezbytná kombinovaná léčba (MDT).

Dávkovací schéma MDT je uvedeno v následující tabulce.Tabulka-1 Dávkování MDT

Tato trojkombinace by měla být podávána po dobu 12 měsíců (tj. *12 po sobě jdoucích 28denních léčebných cyklů). U pacientů s MB, u nichž se objeví známky recidivy, může být nutné podávat tuto trojkombinaci dalších 12 měsíců.

Děti do 10 let: Dávka by měla být upravena podle tělesné hmotnosti: 1 až 2 mg/kg klofaziminu

+ 10 až 20 mg/kg rifampicinu + 1 až 2 mg/kg dapsonu. Příklad: Lamprene (klofazimin) 100 mg jednou měsíčně pod dohledem + 50 mg dvakrát týdně v rámci samoléčby + rifampicin 300 mg jednou měsíčně pod dohledem + dapson 25 mg jednou denně v rámci samoléčby.

Léčba dětí mladších 10 let je možná pouze v případě, že jsou na trhu dostupné tablety dapsonu v dávce 25 mg.

Pacienti s leprózní erythemou nodosum (ENL)

Dospělí a děti: Pokud se u pacienta rozvine ENL, měla by léčba rifampicinem a dapsonem pokračovat jako dosud a dávka klofaziminu by měla být zvýšena na 200–300 mg denně a podávána pod lékařským dohledem. Tyto vysoké denní dávky by neměly být podávány déle než 3 měsíce (viz část VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ). Dávka klofaziminu by měla být postupně snižována, nejprve na 100 mg dvakrát denně po dobu 12 týdnů a poté na 100 mg jednou denně po dobu dalších 12 až 24 týdnů.

Rezistentní tuberkulóza (DR-TB) Dávkování:

Pro léčbu plicní rezistentní tuberkulózy (DR-TB) v rámci kratší nebo konvenční léčby

podle organizace WHO se přípravek Lamprene podává dospělým i dětem následujícím způsobem:

Dospělí a dospívající:

• U dospělých o hmotnosti nejméně 30 kg činí doporučená dávka 100 mg/denně.

• U dospělých o hmotnosti do 30 kg činí doporučená dávka 50 mg/denně.

  Děti (do 12 let):

• U dětí o hmotnosti nejméně 30 kg činí doporučená dávka 2-5 mg/kg/denně, maximálně však 100 mg/denně.

• U dětí o hmotnosti do 30 kg činí doporučená dávka 2-5 mg/kg/denně, maximálně však 50 mg/denně. Pokud stačí dávka nižší než 50 mg/denně, pak lze podávat obden50 mg.

Léčebný režim:

Přípravek Lamprene se používá jako součást doporučeného léčebného režimu podle organizace WHO (18 až 24 měsíců) při léčbě plicní rezistentní tuberkulózy (MDR-TB/XDR-TB) nebo jako součást kratšího léčebného režimu podle organizace WHO (9-12 měsíců) pouze pro pacienty s tuberkulózou rezistentní na rifampicin nebo multirezistentní tuberkulózou (RR-/MDR-TB).

Přípravek Lamprene se musí vždy používat v rámci kombinované léčby s dalšími účinnými antituberkulotiky. Léčebný režim a doba léčby by měly dodržovat pravidla léčby organizace WHO. Aktuální doporučení pro režim dávkování najdete v nejaktuálnějších pravidlech pro léčbu DR-TB od organizace WHO.

Podle místních předpisů lze v indikovaných případech pro léčbu DR-TB doporučit léčbu pod přímým dohledem.

Dávkování u specifických skupin

Pacienti se souběžnou infekcí HIV:

Informace od HIV pozitivních a imunitně oslabených pacientů ukazují, že reakce na klofazimin, včetně reakcí na léčbu lepry, se nemění a že u těchto pacientů není nutná úprava dávkování.

Postižení ledvin

Pro pacienty s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje. Klofazimin lze použít u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin. Při podávání klofaziminu pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin je však třeba dbát zvýšené opatrnosti.

Postižení jater

Pro pacienty s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje. Klofazimin by neměl být podáván pacientům s poruchou funkce jater, pokud přínos jasně nepřevažuje nad rizikem (viz část KLINICKÁ FARMAKOLOGIE).

Způsob podání

Lamprene by se měl užívat s jídlem nebo se sklenicí mléka, aby se zajistila maximální absorpce.

KONTRAINDIKACE

Známá přecitlivělost na klofazimin nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku Lamprene.

VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ

Dodržování léčby ze strany pacientů

Lamprene by se nikdy neměl při léčbě lepry používat jako monoterapie. Klofazimin se musí používat v kombinaci s jinými léčivými přípravky podle dávkovacího schématu popsaného v části DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ.

Aby se zabránilo vzniku rezistence na léky, je nutná kombinovaná léčba více léky. Pacienti by měli být informováni o důležitosti dodržování předepsaného léčebného režimu, aby se předešlo rezistenci na léky. Nepravidelné podávání léků a špatná adherence mohou vést k opožděnému a neúplnému vyléčení, čímž se pacient stává zdrojem nákazy.

Špatné dodržování léčby může v konečném důsledku vést ke vzniku postižení a deformit. Kdykoli je to možné, je třeba usilovat o to, aby se pacientům, kteří léčebné pokyny nedodržují, dostalo odpovídajícího posouzení, zdravotní výchovy a léčby pod dohledem.

Pacienti by měli být proškoleni v rozpoznávání příznaků reakcí a recidiv po ukončení léčby a měli by být upozorněni na důležitost okamžitého hlášení prvních projevů těchto příznaků příslušným zdravotnickým střediskům.

Leprózní reakce

WHO obecně doporučuje nepřerušovat kombinovanou léčbu (MDT) během leprózních reakcí. Dávkování přípravku Lamprene u pacientů, u nichž se objeví reakce ENL (erythema nodosum leprosum), je uvedeno v části DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ. Některé údaje naznačují trend ke snížení četnosti a závažnosti ENL u pacientů s MB leprou léčených kombinovanou léčbou. Tento trend lze přičíst protizánětlivým vlastnostem klofaziminu. Nicméně dočasný, nevysvětlitelný nárůst hlášení reverzních reakcí byl pozorován také u pacientů s MB leprou, obvykle během prvního roku kombinované léčby. Leprózní reakce obvykle uspokojivě reagují na standardní protizánětlivou léčbu (prednisolon).

Akumulace klofaziminu

Ukládání velkého množství klofaziminu ve střevní sliznici způsobuje podráždění, které vede ke gastrointestinálním poruchám (např. bolesti břicha [někdy intermitentní], nevolnost, zvracení a průjem) obvykle s mírnými, ale někdy i se závažnějšími klinickými projevy. Klofazimin je v těle distribuován heterogenně a je pomalu eliminován, hromadí se hlavně v tukové tkáni, retikuloendotelovém systému (makrofágy, histiocyty a slezina) a v kůži. Nežádoucí reakce na klofazimin jsou spojeny především s jeho vstřebáváním tkáněmi a orgány. Z tohoto důvodu je třeba vyhnout se dlouhodobému užívání vysokých dávek. Denní dávky klofaziminu vyšší než 100 mg by měly být podávány po co nejkratší dobu (ne déle než 3 měsíce) a pouze pod přísným lékařským dohledem, viz část DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ pro indikaci ENL). Při dlouhodobém podávání vysokých dávek se klofazimin může ve formě krystalů hromadit v různých orgánech, tělesných tekutinách a tkáních. Z vnitřních orgánů se nejvíce léků ukládá v jejunu, těsně následovaném slezinou. Pokud se krystaly ukládají v mezenterických lymfatických uzlinách a/nebo histiocytech v lamina propria jejunální sliznice, může to vést ke střevní obstrukci. V důsledku gastrointestinálních vedlejších účinků byla hlášena úmrtí. Pokud se během léčby objeví gastrointestinální příznaky, je třeba snížit dávkování nebo prodloužit interval mezi jednotlivými dávkami. Při vysazení léku mohou příznaky pomalu ustupovat.

V případě přetrvávajícího průjmu nebo zvracení by měl pacient být hospitalizován.

Změna barvy kůže

Lékaři by si měli být vědomi, že změna barvy kůže způsobená klofaziminem může vést k depresi (byly hlášeny ojedinělé případy deprese se sebevraždou). Pacienty je třeba upozornit, že Lamprene může způsobit změnu barvy spojivek, slzné tekutiny, potu, sputa, moči, stolice, nosního sekretu, spermatu a mateřského mléka a červené až hnědočerné zbarvení kůže. Pacienty je třeba upozornit, že změna barvy kůže, ačkoli je reverzibilní, může po ukončení léčby Lamprenem vymizet až za několik měsíců nebo let.

Polymorfní komorová tachykardie torsades de pointes a prodloužení QT intervalu

U pacientů užívajících klofazimin v dávkách vyšších, než jsou obvykle doporučované, nebo v kombinaci s léky prodlužujícími QT interval, byly hlášeny případy Torsades de Pointes s prodloužením QT intervalu, a proto je při léčbě těchto pacientů nutná opatrnost (viz část

INTERAKCE). U pacientů, kteří dostávají klofazimin v dávkách vyšších, než jsou obvykle doporučené, nebo v kombinaci s léky prodlužujícími QT interval, by mělo být pravidelně prováděno EKG ke sledování prodloužení QT intervalu a poruch srdečního rytmu.

Interakce

Jelikož se předpokládá, že klofazimin je středně silným až silným inhibitorem enzymatické aktivity CYP3A (CYP3A4 a CYP3A5), je třeba dbát opatrnosti při současném podávání klofaziminu s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A (viz část INTERAKCE).

Řízení a obsluha strojů

Při léčbě Lamprenem byly hlášeny závratě, snížení zrakové ostrosti, nevolnost, únava a bolest hlavy. Pacienti, u kterých se tyto nežádoucí reakce vyskytnou, by neměli řídit motorová vozidla ani obsluhovat stroje.

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY LÉKŮ

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků léků

Nežádoucí účinky léků (tabulka 2) jsou uvedeny podle tříd systémových orgánů v MedDRA. V rámci každé třídy systémových orgánů jsou nežádoucí účinky léků seřazeny podle četnosti, přičemž na prvním místě jsou nejčastější reakce. Kromě toho je u každého nežádoucího účinku uvedena také odpovídající kategorie četnosti podle následující konvence (CIOMS III): velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100, <1/10); méně časté (≥1/1 000, <1/100); vzácné (≥1/10 000, <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), včetně ojedinělých hlášení.

Tabulka-2 Souhrn nežádoucích účinků léků

Poznámka: Byly hlášeny případy deprese způsobené změnou barvy kůže a ojedinělé případy sebevražd v souvislosti s léčivem. Červenavé až hnědočerné zbarvení kůže a malomocenství, zejména u pacientů se světlou pletí v místech vystavených světlu, a změna barvy vlasů jsou reverzibilní, i když v případě kůže může trvat několik měsíců nebo let, než změna barvy po ukončení léčby zmizí. Pigmentace rohovky (subepiteliální hnědé pigmentové linie rohovky) je způsobena usazeninami krystalů. Po vysazení přípravku Lamprene je reverzibilní. Některé z nežádoucích účinků klofaziminu jsou spojeny především s jeho vstřebáváním tkáněmi a orgány (viz část VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ).

INTERAKCE

Dapson

Lamprene zřejmě nemá žádný významný vliv na farmakokinetiku dapsonu, i když u několika pacientů došlo k přechodnému zvýšení vylučování dapsonu močí. Omezené údaje naznačující, že dapson inhibuje protizánětlivé působení Lamprene, nebyly potvrzeny. Pokud se u pacientů léčených dapsonem a Lamprene objeví zánětlivé reakce spojené s leprou, je přesto vhodné pokračovat v léčbě oběma léky.

Rifampicin

Klofazimin prodlužuje absorpci rifampicinu u pacientů s leprou tím, že prodlužuje dobu potřebnou k dosažení maximální koncentrace v séru a prodlužuje eliminační poločas. Celková expozice (AUC) rifampicinu nebyla ovlivněna, takže tato interakce pravděpodobně není klinicky relevantní.

Isoniazid

U pacientů, kteří dostávali vysoké dávky klofaziminu (300 mg denně) a isoniazidu (300 mg denně), byly zjištěny zvýšené koncentrace klofaziminu v plazmě a moči, ačkoli kožní koncentrace byly nižší.

Interakce s léky prodlužujícími QT interval

U pacientů užívajících klofazimin v kombinaci s léky prodlužujícími QT interval byly hlášeny případy Torsades de Pointes s prodloužením QT intervalu. Opatrnost se doporučuje při podávání klofaziminu s jinými léčivými přípravky (např.: bedaquilin, fluorochinolony) se známým potenciálem prodlužovat QT interval (viz část VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ).

Účinky klofaziminu na substráty CYP3A (CYP3A4 a CYP3A5):

Nebyly provedeny žádné klinické studie lékových interakcí se substráty CYP3A.

Klofazimin inhibuje enzym CYP3A in vitro. Na základě výsledků modelování PBPK se předpokládá, že klofazimin je středně silný až silný inhibitor CYP3A. Proto je třeba dbát opatrnosti při současném podávání klofaziminu a substrátů CYP3A (např.: simeprevir, tipranavir, delamanid, lerkanidipin, simvastatin, lovastatin).

Účinky jiných léků na klofazimin:

Ve studii na zdravých dobrovolnících s kombinovaným režimem zahrnujícím klofazimin, cykloserin, ethionamid, kyselinu paraaminosalicylovou a pyridoxin byly hodnoty klofaziminu Cmax a Tmax podobné hodnotám uvedeným v jiných studiích, kde byl klofazimin podáván samostatně, což naznačuje, že tyto léky nemají na farmakokinetiku klofaziminu významný vliv.

TĚHOTENSTVÍ, LAKTACE, ŽENY A MUŽI REPRODUKČNÍHO POTENCIÁLU

Těhotenství

Shrnutí rizik

Obecně se má za to, že přínosy kombinované léčby (včetně Lamprene) při léčbě lepry během těhotenství převažují nad možným rizikem, a protože se lepra během těhotenství zhoršuje, WHO doporučuje, aby se v kombinované léčbě během těhotenství pokračovalo.

Zkušenosti s Lamprene v těhotenství jsou omezené. Klofazimin prochází placentou a u novorozenců byly pozorovány změny barvy kůže.

Studie na zvířatech neprokázaly teratogenitu, ale při vysokých dávkách byly zaznamenány nepříznivé účinky na plod.

Údaje ze studií na zvířatech

U potomků hlodavců a králíků, kterým byl během březosti podáván klofazimin v perorálních dávkách do 50 mg/kg/den a 15 mg/kg/den (což odpovídá přibližně 1,6násobku (potkan) a 1,0násobku (králík) maximální doporučené denní dávky pro člověka [MRHD] 300 mg pro MDT lepry (na základě srovnání 60 kg lidské tělesné hmotnosti a plochy povrchu těla), nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky. U myší se objevily známky fetotoxicity (např. zpomalení

osifikace lebky plodu, zvýšený výskyt potratů a mrtvě narozených potomků a zhoršené přežívání potomků) při dávkách ≥ 25 mg/kg/den (což odpovídá ≥ 0,4násobku MRHD 300 mg/den pro MDT lepry (na základě srovnání 60 kg lidské tělesné hmotnosti a plochy povrchu těla).

Údaje ze studií na lidech

Neexistují žádné studie o užívání Lamprene těhotnými ženami. V literatuře je uvedeno jen několik případů užívání klofaziminu během těhotenství. Z těchto zpráv vyplývá, že kůže dětí narozených ženám, které během těhotenství dostávaly Lamprene, byla po narození pigmentovaná [22,26]. Lamprene by se měl během těhotenství používat pouze tehdy, pokud očekávaný přínos ospravedlňuje riziko pro plod.

Laktace

Přínosy kombinované léčby u kojících matek jednoznačně převažují nad riziky, proto WHO doporučuje, aby léčba pokračovala i během kojení.

Klofazimin přechází do mateřského mléka a u kojence může dojít ke změně barvy kůže.

Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou matky užívat Lamprene a případnými nežádoucími účinky Lamprene na kojené dítě.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Neplodnost

V jedné studii se objevily určité důkazy o zhoršené plodnosti u samic potkanů, které dostávaly klofazimin v dávce 50 mg/kg/den (od 9 týdnů před pářením do odstavu); počet potomků se snížil a byl zaznamenán nižší podíl implantací. Nižší dávky (5 a 25 mg/kg/den) takové účinky neměly. Nejsou k dispozici žádné neklinické údaje o plodnosti mužů.

Předávkování

Viz podkapitola Polymorfní komorová tachykardie torsades de pointes a prodloužení QT intervalu v části VAROVÁNÍ A BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ.

O léčbě předávkování přípravkem Lamprene nejsou k dispozici žádné konkrétní údaje. V případě akutního předávkování lze podle potřeby zahájit symptomatickou léčbu.

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku (MOA)

Předpokládá se, že Lamprene působí proti mykobakteriím více mechanismy.

Primární mechanismus účinku antimikrobiální aktivity klofaziminu lze předpokládat prostřednictvím jeho membránového působení, včetně bakteriálního dýchacího řetězce a

iontových transportérů. Intracelulární oxidačně-redukční cyklus, zahrnující oxidaci redukovaného klofaziminu, vede k tvorbě antimikrobiálních reaktivních forem kyslíku (ROS), superoxidu a peroxidu vodíku (H2O2).

Za druhé, interakce klofaziminu s membránovými fosfolipidy vede ke vzniku antimikrobiálních lysofosfolipidů, které podporují poruchy membrány, což vede k interferenci vstřebávání K+. Oba mechanismy vedou k narušení buněčného energetického metabolismu narušením produkce ATP.

Třetí předpokládaný mechanismus účinku spočívá v přednostní vazbě na mykobakteriální deoxyribonukleovou kyselinu (DNA) se zvláštní afinitou ke guaninovým bázím a v inhibici replikace a růstu mykobakterií.

Klofazimin vykazuje také protizánětlivý účinek, který může přispívat k účinnosti Lamprene při kontrole ENL reakcí.

Protizánětlivá aktivita klofaziminu spočívá především v inhibici aktivace a proliferace T lymfocytů. Klofazimin může nepřímo zasahovat do proliferace T buněk tím, že podporuje uvolňování ROS a prostaglandinů (PG) řady E, zejména PGE2 z neutrofilů a monocytů.

Farmakodynamické vlastnosti (PD)

Hlavním úkolem dapson-klofaziminové složky režimu kombinované léčby MB lepry je zajistit eliminaci spontánně se vyskytujících mutantů rezistentních na rifampicin (odhaduje se, že u neléčeného pacienta s leprou je méně nebo rovno 104 organismů). Denní léčba samotným dapson-klofaziminem po dobu 3 měsíců usmrtila více než 99,999 % životaschopných Mycobacterium leprae, což naznačuje, že všechny spontánně se vyskytující mutanty rezistentní na rifampicin budou pravděpodobně eliminovány během 3 až 6 měsíců léčby dapson- klofaziminovou složkou režimu kombinované léčby.

U lidí má klofazimin na Mycobacterium leprae (M. leprae, Hansenův bacil) bakteriostatický a slabý baktericidní účinek. Klofazimin se zřejmě přednostně váže na mykobakteriální DNA a inhibuje replikaci a růst mykobakterií.

Minimální inhibiční koncentrace klofaziminu pro M. leprae v myší tkáni byla odhadnuta na 0,1 až 1 mikrogram na gram; nerovnoměrná tkáňová distribuce znemožňuje přesnější odhad. U pacientů s lepromatózní leprou je celkový antibakteriální účinek Lamprene srovnatelný s účinkem dapsonu. Nástup antimikrobiálního účinku Lamprene je však pomalý a lze jej prokázat až po přibližně 50 dnech léčby.

U dapsonu a rifampicinu nedochází ke zkřížené rezistenci, pravděpodobně proto, že klofazimin má jiný způsob účinku. M. leprae rezistentní na klofazimin byly hlášeny pouze v ojedinělých případech.

DR-TB

Minimální inhibiční koncentrace (MIC) klofaziminu pro citlivé, rezistentní na jeden lék i multirezistentní typy TB kmenů se pohybuje v rozmezí od <0,0625 μg/ml do >1 μg/ml. Většina testovaných kmenů [84,7 % (95 % CI: 69,5 %; 93,1 %)] vykazovala hodnotu MIC klofaziminu ≤ 0,5 μg/ml.

S isoniazidem nebo rifampicinem nedochází ke zkřížené rezistenci. Rezistence in vitro na klofazimin u Mycobacterium tuberculosis byla mapována do mutací v transkripčnímregulátoru Rv0678, vedoucí ke zvýšené regulaci efluxní pumpy MmpS5-MmpL5. Tyto mutanty vykazují zkříženou rezistenci na bedaquilin. S rezistencí na klofazimin in vitro jsou spojovány také další dvě mutace (Rvl979c a Rv2535c), nicméně mechanismus a klinická závažnost těchto mutací ještě nebyly určeny

Farmakokinetické vlastnosti (PK) Absorpce

Klofazimin se vstřebává relativně pomalu. Biologická dostupnost klofaziminu z mikronizované suspenze v olejovo-voskovém základu (jako je tomu u tobolek Lamprene) je až 70 % po dávce 100 mg a s vyššími dávkami klesá. Doba dosažení maximální plazmatické koncentrace (medián času) klofaziminu se při podání s jídlem zkracuje z 12 na 8 hodin oproti podání nalačno. Podávání léku s jídlem zvyšuje biologickou dostupnost ve smyslu AUC (plocha pod křivkou koncentrace-čas) přibližně o 60 % a má tendenci urychlovat rychlost absorpce. Po podání jednorázové perorální dávky 200 mg klofaziminu s ranním jídlem byly u zdravých dobrovolníků naměřeny průměrné (±SD) maximální plazmatické koncentrace 0,41 (±0,14) mikrogramů na ml (861 (±289) pmol/g). Při užívání klofaziminu nalačno byla maximální plazmatická koncentrace přibližně o 20 % nižší.

Po opakovaném podávání klofaziminu pacientům s leprou v denních dávkách 50 mg a 100 mg byly po 42 po sobě následujících dnech naměřeny průměrné koncentrace 0,27 a 0,43 mikrogramů/ml (580 pmol/g a 910 pmol/g). Během této doby nebylo dosaženo ustálených koncentrací. Kumulační poměry po 50 a 100 mg denních dávkách klofaziminu 42. den byly 9,88 a 11,61. Odhadovaná doba dosažení ustálené plazmatické koncentrace po podání 50 mg denní dávky u pacientů s leprou byla 70 dní.

Distribuce

Klofazimin je silně lipofilní a hromadí se především v tukové tkáni a v makrofázích retikuloendoteliálního systému. Po dlouhodobé léčbě byl klofazimin zjištěn v následujících orgánech, tkáních a tělesných tekutinách: podkožní tuk, mezenterické lymfatické uzliny, žluč a žlučník, nadledviny, slezina, tenké střevo, játra, svalová tkáň, kosti a kůže. Zdá se, že klofazimin neprochází neporušenou hematoencefalickou bariérou.

Klofazimin prochází placentou a přechází do mateřského mléka v množství dostatečném k tomu, aby způsobil změnu barvy mléka.

Klofazimin se vázal na alfa- a beta-lipoproteiny v séru, zejména na beta-lipoproteiny, a vazba byla saturovatelná při koncentracích přibližně 10 mikrogramů/ml (21141 pmol/g). Vazba na gamaglobulin a albumin byla zanedbatelná.

Biotransformace/Metabolismus

Informace o metabolismu klofaziminu jsou omezené. V moči byly identifikovány tři metabolity, z nichž dva jsou glukuronidy.

Vylučování

Klofazimin se z plazmy vylučuje pomalu. Průměrný eliminační poločas nezměněné látky po podání jedné dávky 200 mg u zdravých dobrovolníků byl 10,6 (±4,0) dne. Po opakovaném podávání 50 mg a 100 mg denně pacientům s leprou byl eliminační poločas přibližně 25 dní.

Nezměněný klofazimin se vylučuje žlučí především ve stolici. Během 3 dnů se v průměru 35 % dávky uvolní ve výkalech. Po 24 hodinách se v moči nachází nejvýše 0,4 % dávky klofaziminu v nezměněné formě. Močové metabolity představují přibližně 0,6 % denní dávky.

Specifické skupiny

Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu renální nebo jaterní dysfunkce nebo věku na farmakokinetiku klofaziminu.

KLINICKÉ STUDIE

Společnost Novartis neprovedla v poslední době žádné klinické studie přípravku Lamprene.

NEKLINICKÉ BEZPEČNOSTNÍ ÚDAJE

Karcinogenita a mutagenita

Dlouhodobé studie karcinogenity na zvířatech nebyly s klofaziminem prováděny. V Amesově testu nebyla zjištěna žádná mutagenní aktivita, ale existují určité důkazy o klastogenním potenciálu u myší.

Toxicita pro reprodukci

Informace o reprodukční toxicitě jsou uvedeny v části TĚHOTENSTVÍ, LAKTACE, ŽENY A MUŽI REPRODUKČNÍHO POTENCIÁLU.

Nekompatibilita

Není známa.

Skladování

Viz skládací obal.

Lamprene by neměl být používán po datu na obalu označeném „EXP“. Lamprene musí být uložen mimo dosah a dohled dětí.

Výrobce:

Viz skládací obal.

Mezinárodní příbalový leták

Informace vydány: květen 2020

® = registrovaná ochranná známka

Novartis Pharma AG, Basilej, Švýcarsko

Příbalová informace:

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne jakýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Stejně postupujte i v případě jakýchkoli jiných nežádoucích účinků, které nejsou v tomto příbalovém letáku zmíněny. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.